第二章_毒理学基本概念.

1第二章毒理学基本概念2第一节毒物、毒性和毒作用1.毒物（toxicant、poison、toxicagent）：是指在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的化学物质；或剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体的正常的生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的物质。在日常接触途径和剂量下即能对机体产生损害作用的化学物3毒物和药物的区别Thedosemakesthepoison。三氧化二砷肉毒梭状芽孢杆菌毒素毒物与非毒物之间并无绝对界限，这是一个相对的概念。4有机硒硒是人体必需的微量元素。硒参与合成人体内多种含硒酶和含硒蛋白硒：每日安全摄入量50~200μg.小于50μg：导致心肌炎、克山病，免疫低下。200~1000μg导致中毒。大于1000μg导致死亡。单氟磷酸钠含氟牙膏能有效预防龋齿，成年人长期使用氟含量超标牙膏，轻则影响牙齿和骨骼发育，使骨骼发生氟性骨硬化重则引起恶心、呕吐、心律不齐等则有可能。成人含氟牙膏的氟含量应为0.05%到0.15%，儿童含氟牙膏中氟含量则应控制在0.05%到0.11%之间。52.毒性（toxicity）毒性：指毒物能引起机体损害的能力。所引起的损害作用总称为毒作用或毒效应。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。传统上，人们习惯按照毒性大小将毒物分为剧毒、高毒、低毒等。毒性的高低是相对的，因为几乎所有的物质都具有毒性，只有在一定剂量和一定接触条件下，才能引起机体损伤。6影响毒性的因素：剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。除此之外，还要考虑到：⑴与机体接触数量是决定因素。⑵与机体接触的方式、途径。⑶接触时间、速率和频率⑷物质本身的化学性质和物理性质。7（2）.接触途径：多数情况下，化学毒物需要进入血液并达到作用部位后才能发挥毒性。而接触途径不同直接影响它们的入血数量。同一种化学毒物经由不同途径(经口、经皮、经呼吸道等)与机体接触时，其吸收系数(即进入血量与接触量之比)是不同的。毒性大小顺序：静脉注射腹腔注射肌肉内注射经口经皮8（3）.接触时间、速率和频率：从动力学的角度出发，化学毒物在机体内的数量始终随时间而变化，即剂量为时间的函数。在毒理学研究中，通常按给动物染毒的时间长短分为急性、亚慢性和慢性毒性试验。急性毒性试验为一次或24小时内对实验动物多次染毒，而亚慢性和慢性毒性试验则为较长时间(至少1个月以上)内9对动物反复多次低剂量染毒。许多化学毒物，急性染毒与较长时间染毒的毒性表现不同，一般前者迅速而剧烈，后者则相对平缓。除了强度差别外，有时还有性质差别。不同化学毒物即使染毒剂量相同，如吸收速率不同则中毒表现也将不同。吸收速率快者可在短时间内到达作用部位并形成较高浓度，从而表现出较强的毒性。10与时间相关的另一影响因素是接触频率。对于具体的化学毒物而言，接触的间隔时间如短于其生物半减期(t1/2)时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。反之，如接触的间隔时间长于t1/2时，就不易引起中毒。11⑷物质本身的化学性质和物理性质。溶解度、解离度、pH值、旋光度、表面张力等12选择性毒性一种外源性化合物只对一种生物有损害，而对其他种类的生物不具损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其他组织器官没有毒性作用。在一定条件下，外源性化合物对机体的毒性具有一定的选择性。13甲醇对视神经和视网膜有特殊的选择作用，在眼房水和玻璃体液内的甲醇经过醇脱氢酶的作用，转化为甲醛，抑制视网膜氧化磷酸化过程，使不能合成ATP，细胞发生变性,致使视网膜和视神经病变，引起视神经萎缩，最终导致双目失明。选择性毒性的原因物种和细胞学的差异不同生物或组织器官对外源性化合物或其代谢产物的蓄积能力不同不同生物或组织器官对外源性化合物在生物体内的转化能力不同磺胺对细菌有选择毒性小鼠对黄曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力甲醇致盲不同生物或组织器官对外源性化合物所造成损害的修复能力不同143.中毒（toxication，poisoning）中毒：指机体受到毒物的作用而引起功能性或器质性的病变。毒物毒性的大小，通过生物体所产生的损害性质和程度而表现出来，可用动物实验或其他方法检测。食物中毒（foodpoisoning）的定义指摄入了还有生物性、化学性有毒有害物质的食品或把有毒有害物质当作食品摄入后所出现的非传染性（不属于传染病）急性、亚急性疾病。摘自：食品卫生国家标准《食物中毒诊断标准及技术处理总则》15中毒的类型根据病变发生发展的快慢，可区分为急性中毒（acutetoxicity）：指短时间内一次或多次接触化学物后，在短时间内出现的毒效应亚慢性中毒:慢性中毒（chronictoxicity）指长期、甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用16接触期限急性毒性试验24h内一次或多次染毒亚急性毒性试验在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验在6个月以上的重复染毒17毒作用及其分类毒作用的分类：速发或迟发性作用局部与全身作用可逆与不可逆作用过敏性反应特异体质反应18毒作用及其分类速发或迟发性作用：─速发性毒作用(immediateeffect)是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。氰化物、CO─迟发性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。如以三邻甲苯磷酸酯(TOCOP)为代表的某些有机磷类物质具有迟发神经毒，在急性中毒恢复后10天左右，可出现肢体麻痹、共济失调等病变。19按毒作用发生的部位分类局部毒性作用(localtoxiceffect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。如接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体引起的呼吸道损伤等。全身毒性作用(systemictoxiceffect)是指外源化学物被机体吸收通过血液循环分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，例如一氧化碳引起机体的全身性缺氧。20按毒作用损伤的恢复情况分类可逆毒性（reversibletoxicity）：指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。不可逆毒性（irreversibletoxicity）：指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。高剂量、长时间接触引起，中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤例如，外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆的21毒作用及其分类过敏性反应：过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergicreaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异体质反应：特异体质反应(idiosyncraticreaction)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。22按毒作用的性质分类一般毒性（generaltoxicity)：指化学物在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接触方式可能产生的某些毒作用特殊毒性（specifictoxicity)指接触化学物质后引起的不同于一般毒作用规律或引起特殊病理改变的毒作用。23过敏反应（hypersensitivity)指某些化学物可以作为办抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而激发抗体生成，反复接触该物质后，产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状，也称为变态反应（allergicreaction)24特异体质反应(idiosyncraticreaction)某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。如肌肉松弛剂琥珀酰胆碱正常时可为血清中的拟胆碱酯酶迅速分解，故作用时间很短。而某些病人由于先天缺乏这种酶，不能将该药物分解，当被给予标准剂量的琥珀酰胆碱时，呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。25表化学物质的急性毒性分级级别大鼠口服LD50/mg/kg体重相当于人的致死量mg/kgg/人极毒＜10.050.05剧毒1~50500~40000.5中毒51~5004000~300005低毒501~500030000~25000050实际无毒5001~15000250000~500000500无毒＞15000＞500000250026有害作用与非有害作用的区分确定是一件重要而复杂的工作，需要大量的知识，需要从整个机体的全部生命过程、机体适应其他应急状态的能力和环境因素可能对寿命的影响来全面综合考虑。对从理论上阐述什么是有害效应，尚无明确一致意见。有害作用与非有害作用27非有害作用(non-adverseeffect)1)不引起形态、生长、发育和寿命的改变2)不引起机体功能的损伤3)不损害机体对额外应激状态的代偿能力4)接触停止后，发生的改变可逆，且不能检出机体维持自稳态(homeostasis)能力的损害5)不增加机体对其它有害作用的敏感性28代偿能力通俗地讲代偿即是身体器官对某些损伤能够自身调节，有自动修复或恢复的可能，在代偿期一般不必必须通过药药等治疗手段。正常机体器官或组织为了适应非正常的生理状况而发生功能和结构增强的变化。如：人有两个肾脏，切除一个，另外一个要担负起原来两个的工作，就变大了，这就是代偿作用。2930有害作用(adverseeffect)使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。机体的生物学改变是持久的，可逆或不可逆的，造成机体功能容量，体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变，维持体内的稳态能力下降，对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害因素的易感性增高。31有害作用（WHO）1)能反映早期临床疾病的效应2)不易恢复并使机体维持自稳态能力降低效应3)使个体对其它有害因素不良作用易感性增加的效应4)反映机体功能水平偏离“正常”范围的效应5)反映引起了某些重要的代谢和生化改变的效应321.与正常值或参比值(referenceeffect)比较，超过x2s（平均值2个标准差）可判定为有害作用。如何判别有害作用和非有害作用2.处理组与对照组比较，如有统计学差异(如p0.05或p0.01)则判断为有害作用。33毒效应谱（spectrumoftoxiceffect)毒效应谱：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，引起机体多种变化。毒效应表现：机体对外源化学物的负荷增加→意义不明的生理和生化改变→亚临床改变→临床中毒（致癌、致突变和致畸胎作用）→死亡。34外源性化学物的毒效应谱死亡临床中毒亚临床改变意义不明的生理生化改变机体对外源性化合物的负荷增加损害作用35反映毒作用终点的观察指标特异指标：指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明是其优点。死亡指标：简单、客观、易于观察，虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质，但可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。36靶器官(targetorgan)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。靶器官37生物标志指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标.接触生物学标志效应生物学标志易感生物学标志生物标志(biomarker，biologicalmarker)生物标志物动态观察可及时发现有毒作业者的不良反应，已广泛用作健康监护指标38接触标志（biomarkerofexposure)