苯丙胺及相关药物在脑损伤后功能恢复上的作用

苯丙胺及相关药物在脑损伤后功能恢复上的作用中国康复研究中心北京天坛医院朱镛连简史1946-1977年间就有报告，D-amphetamine(D-AMPH)能使大脑或去皮质性动物所“永远”失去的行为，如翻正或位置反射等暂时恢复;Meyers(1982)反复证实，D-AMPH治疗能诱导出以往未曾见过的潜在能力；Feeney等（1982）对D-AMPH对鼠、猫的一侧感觉运动皮质损伤造成的偏瘫的作用的研究，以平衡木行走作业（beam-walkingtask)评估，作术前、术后评分，获得基线值后，注射AMPH后再做几次平衡木行走试验，对照组注射盐水，证实D-AMPH对偏瘫的恢复作用。D-苯丙胺的一般性质（1）D-AMPH属于拟交感神经药物（肾上腺素能激动剂），有右旋、左旋两种异构体。右旋异构体较左旋异构体对CNS兴奋作用强3-4倍，左旋异构体对心血管作用强。D-AMPH作用于CNS，使NA能神经元释放贮存的NA而产生作用，它能延迟疲劳，提高注意力，使体力脑力提高。临床上常用于治疗儿童多动症、夜尿症及发作性睡病，由于它能作用于下丘脑外侧部摄食中枢而抑制食欲，因而可以用于减肥。D-苯丙胺的一般性质（2）大剂量D-AMPH或长期使用可影响DA及5-HT而发生神经症状。D-AMPH的副作用（常用量5-10mg×2/d）一般不大，可有头晕、心跳、血压升高等，亦可影响食欲，但并不严重。该药大剂量或静注大剂量时，使人心醉神迷、陶醉其中，易造成急性或慢性神经症状，过度兴奋。有时尚可造成SAH或脑部血管炎。该药因而被WHO定为禁药。实验室资料（1）在研究D-AMPH给药方式上（不同剂量给药；一次性给药；间隔多次给药；损伤后不同时间给药和给药是否结合相关经验活动等）取得以下原则：原则1：D-AMPH对鼠运动恢复，剂量-运动曲线形成一个倒U型，药物在高或低剂量时均无效。实验室资料（2）原则2：在D-AMPH使用上可能存在一个时间窗问题，例如在去视皮质的猫，如在损伤后10天开始给药，则可恢复两眼深部的感知能力，但如延至三个月再给，则在行为上无改进。有些药物对动物行为缺失可能有相反作用，它取决于给药时间与损伤相互关系。在沙田鼠与鼠在一过性缺血后，如立即应用苯二氮卓类，它起到神经保护作用；如在恢复期应用，则在运动恢复上是有害的。实验室资料（3）苯巴比妥、苯妥英和蝇蕈醇（muscimol，镇静药）被认为是通过γ-氨基丁酸（GABA能性）机制作用，也具有神经保护作用，然而用于恢复期时是有害的。东莨菪碱（scopolamine），一种抗胆碱能性药物，如在局部性皮质损伤后立即使用可起到保护性作用，如以后再给则起到有害作用。实验室资料（4）原则3：有些药物可以阻止恢复过程，像氟哌啶醇（haloperidol）在鼠已证实可阻断D-AMPH的促进运动作用。D-AMPH在去视皮质的猫是能促通立体视觉的恢复。在单独使用氟哌啶醇时对此是有害的。其他像丁酰苯（butyrophenones）使鼠在脑损伤后已恢复的运动功能又重新变坏。原则4：某些药物的作用取决于同时配合以行为经验，如以上在鼠、猫皮质感觉运动区破坏后所产生的偏瘫，在给与D-AMPH后，如在药物作用的高峰期配合以平衡木的作业训练，运动恢复快。如使之处于抑制状态，如关在一小黑屋中，则运动功能不见恢复。如使鼠处于一个较小的独立的可以自由行走的，即使不给与特殊训练，也可以在运动功能上取得进步。实验室资料（5）实验室资料（6）D-AMPH取得作用的机制：认为它可影响数种神经递质，使促进运动功能恢复。在皮质损伤中，这种作用是由去甲肾上腺素（NA）介导的，如预先以神经毒素耗尽中枢性NA，它就影响了随后的大脑皮质损伤的恢复。与结果一致，如脑室内输注NA，其作用犹如D-AMPH。对脑干蓝斑（NA的源地）两侧进行破坏，2周后再对鼠的感觉运动皮质破坏，使之发生偏瘫，其运动恢复较假破坏两侧蓝斑对照组慢得多。病灶对侧大脑半球是NA发挥作用的场所。实验室资料（7）根据他们对NA的释放可预测其他肾上腺素能性激动剂和拮抗剂在恢复上的功效，而支持D-AMPH的运动恢复作用是由NA介导的。苯丁胺（phentermine）,苯丙胺类同药，苯丙醇胺（phenylpropenolamine）与哌醋甲酯在实验室局灶性脑损伤后加速运动恢复。育亨宾（yohimbine）和idazoxan在单侧皮质损伤后，单次剂量用于鼠时，由于增加NA释放，加速运动恢复。相反，可乐定减少NA释放，在鼠运动恢复长期有害作用，可使已恢复的运动功能重新变坏。哌唑嗪、苯氧苄胺（phenoxybenzamine）也是有害的。影响运动功能恢复的药物α2-肾上腺素能性受体激动剂：可乐定α1-肾上腺素能性受体拮抗剂：哌唑嗪、苯氧苄胺多巴胺受体拮抗剂：氟哌啶醇抗惊厥药：苯妥英实验室资料（8）小结以上结果对临床试验提供了重要的信息背景，对D-AMPH应用：剂量要慎重考虑；何时用药时间窗要建立；药物应用需与训练结合；训练形式和强度要控制；同时应用药物如影响恢复的药物应避免。D-AMPH的临床应用（1）一个证实概念性研究，对8个运动缺失已久的病人随意分为AMPH10mg组与安慰剂组。在卒中后10天内给药，于8小时内随之加强性P.T.，再由不知治疗者于24小时后以Fugl-Meyer法对运动功能进行评定。与安慰剂对照组相比，D-AMPH组在运动操作上取得显著进步。D-AMPH的临床应用（2）Boruski（1992）在以D-AMPH治疗偏瘫时，连续服药计17天（12个接受D-AMPH，10mg/d计14天后，又5mg/d3天；12个接受安慰剂，双盲评定）。病人病期均已一个多月，给药/安慰剂并不紧密与P.T.结合（即不在药物作用高峰期，而是在一天中的某一个时候）。评定时间是在一个月后而不是在治疗后24小时。两组相比较未见显著性差异，认为与不同剂量方案、较长时间治疗窗与松散的P.T.结合，即缺乏标准化是未取得疗效的原因。D-AMPH的临床应用（3）双盲、安慰剂-对照组研究。病人分为二组，5个病人接受D-AMPH和5个安慰剂对照组。卒中后15-30天开始治疗，每4天给药一次，每次10mg计10次。在药物作用高峰期同时加强性P.T.45分钟。用Fugl-Meyer运动量表评定，在每隔3天与12个月后作评定。AMPH组有显著性进步，作者不主张连续用药，认为可以耗竭贮存的有关神经递质，影响运动功能恢复。D-AMPH的临床应用（4）对失语症的作用对6个左侧MCA闭塞的失语症患者，于卒中后16-30天口服D-AMPH10-15mg，随后进行增强言语/语言治疗。上述治疗，每隔4天进行一次，共计10次。以Porch的言语交流能力指数（PICA）评测，并应用该法计分时，有效预测失语症恢复，作为对言语恢复水平预测。6个病人中的5个病人于3个月时测评获得失语症恢复，100%患者超过了他们6个月时的预计水平，1个病人其计分达到他6个月时恢复的80%，失语症明显提高，并高过预计分。影响病人偏瘫功能恢复的药物将可乐定、哌唑嗪、氟哌啶醇、苯妥英、苯巴比妥、安定类药与γ-氨基丁酸(GABA)与未服用此类药物的对照组相比。运动障碍以TSSMS(TorontoStrokeScale)和BarthelIndex量表评定。在卒中后入院日7、14、21、28、56与84天时评定。上肢（卒中入院后7-84天）对照组明显优于用药组。下肢量表显示同样反应，但未达到显著水平，在56-84天时对照组比药物组在Barthel指数上显著进步。在人类影响运动功能恢复的药物有利性药物有害性药物中性药物D-苯丙胺(D-amphetamine)可乐定(Clonidine)其他抗血压药物去甲丙米嗪(Desipramine)哌唑嗪(Prazosin)其他抗惊厥性药物苯丁胺(Phentermine)苯妥英(Phenytoin)苯丙醇胺(PDA)苯二氮卓类(Benzodiazepine)氟西汀(Fluoxetine)多巴胺受体拮抗剂（Dopamine-receptorantagonists)丙炔苯丙胺(Selegiline)氟哌啶醇(Haloperidol)左旋多巴(Levodopa)结语对D-AMPH在运动功能恢复上的作用均取自于动物的试验。但均为简单、小样本的研究。在选用药物、药物剂量、同时运动训练（结合经验训练、言语/语言训练）的形式和强度、治疗阶段间隔、卒中与开始治疗的时间、皮质与皮质下卒中的有效方法均需要大样本、多中心、随机、双盲性研究。因此药物为禁药，我国至今尚未见有应用此药物的报道。中药中是否有类似作用药物值得开发研究。