苯佐卡因的合成--方案报告

苯佐卡因实验方案报告学院化学化工与生命科学学院专业应用化学学生姓名吴欣欣王晓玲吴慧鹏吴淑云朱加剑肖必旺学号100100981001008510010093100100971001014010010100指导教师李雷完成时间2014年3月10日苯佐卡因的合成一、实验目的1.通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。2.掌握氧化、还原和酯化反应的原理及基本操作，了解有机合成的基本过程。3.学习以对硝基甲苯为原料，经氧化、还原和酯化，制取对氨基苯甲酸乙酯的原理和方法。二、实验原理（1）苯佐卡因（Benzocaine）是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称，可作为局部麻醉药物。主要用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。以苯佐卡因为基础，人们合成了许多优良的对氨基苯甲酸酯类局部麻醉药，如现在还应用于临床的普鲁卡因等。以对硝基甲苯为原料，可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。分别如下：路线1：对硝基甲苯还原对甲基苯胺乙酰化对甲基乙酰苯胺氧化对乙酰氨基苯甲酸酯化、水解对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）路线2：对硝基甲苯氧化对硝基苯甲酸还原对氨基苯甲酸酯化对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）路线3：对硝基甲苯氧化对硝基苯甲酸酯化对硝基苯甲酸乙酯还原对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）（2）苯佐卡因的制备包含了氧化反应、还原反应和酯化反应，涵盖了大部分的合成技术，对学生学习专业设计实验课程起到了非常重要的作用。本文就苯佐卡因的众多合成路线中，选取一条比较适合实验室制备的方法进行探讨。本实验采用路线2进行研究讨论。其基本反应过程如下：(a)对硝基甲苯氧化H3C-C6H4-NO2+Na2Cr2O7+H2SO4→HOOC-C6H4-NO2+Cr2(SO4)3+Na2SO4+H2O(b)对硝基苯甲酸还原HOOC-C6H4-NO2+Sn+HCl→HOOC-C6H4-NH2HClHOOC-C6H4-NH2HCl+NH3·H2O→H4NOOC-C6H4-NH2H4NOOC-C6H4-NH2+CH3COOH→HOOC-C6H4-NH2(c)对氨基苯甲酸酯化HOOC-C6H4-NH2+C2H5OH+H2SO4→H5C2OOC-C6H4-NH2H2SO4H5C2OOC-C6H4-NH2H2SO4+Na2CO3→H5C2OOC-C6H4-NH2根据查阅大量文献得知，第一步氧化采用Na2Cr2O7+H2SO4作氧化剂，此步工艺比成熟，第三步酯化反应及产品精制工艺也比较成熟，故本文重点放在第二步还原反应的研究中。三、实验仪器及药品仪器：78HW-1型恒温磁力搅拌器，回流冷凝装置，抽滤装置，油浴加热装置，重结晶装置，温度计，恒压滴液漏斗，DZF-6050真空干燥箱，FA1004N电子天平，ZF-6三用紫外线分析仪，FTIR920型傅里叶变换红外光谱仪，点样毛细管，标准熔点毛细管，以及常见的玻璃仪器等。药品：对硝基甲苯（AR），重铬酸钠（AR），浓硫酸（AR），5%氢氧化钠溶液，15%硫酸，50%乙醇，锡粉（AR），浓盐酸（AR），浓氨水（AR），冰乙酸（AR），无水乙醇（AR），碳酸钠固体粉末（AR），50%乙醇，活性炭等。四、实验步骤（一）对硝基苯甲酸的制备：反应：CH3NO2+K2SO4+4H2SO4COOHNO2+Cr2(SO4)3+K2SO4+H2O步骤：本实验采用磁力加热搅拌装置，向该装置的250mL三口烧瓶中加入3.0g（0.022mol）研碎的对硝基甲苯、9.0g（0.034mol）重铬酸钾和11mL水，磁性转子放入三颈圆底烧瓶内。三颈圆底烧瓶的中间口连接直形冷凝管,两侧口连接150℃的温度计和滴液漏斗。在滴液漏斗中放15mL的浓硫酸,开启搅拌器，然后慢慢滴加入烧瓶。随着浓硫酸的加入，氧化反应随之开始，反应温度迅速上升，料液颜色逐渐变深（墨绿色）。注意要严格控制滴加浓硫酸的速度，反应温度始终保持在85℃以下（滴加时间约10~15分钟）。硫酸加完后，稍冷后，打开磁力加热搅拌器的加热开关进行加热，使反应混合物加热回流半小时。停止加热。冷却后，慢慢加入38mL冷水，然后关闭搅拌器。将混合物抽滤，压碎粗产物，用10mL水分两次洗涤，粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100mL烧杯中暂存。第一次实验到此为止。为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中加入38mL5%氢氧化钠溶液，用加热套加热使粗制品溶解（不超过60℃）使粗产物溶解。用冰水进行充分冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有30mL15%硫酸的另一大烧杯中，浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性（pH=7），抽干后放置晾干，而后称重并计算收率，测熔点，记录数据。必要时再用50%乙醇重结晶精制，可得到浅黄色小针状晶体。产量：约2.0g。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔程：240.0~242.0℃。注解：（1）本氧化反应十分激烈。采用磁力搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。（2）滴液漏斗在使用前要检查密封性是否完好。（3）若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水浴冷却烧瓶。（4）反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水，让其熔融滴入。（5）观察沸腾情况时，可将搅拌器暂停片刻，当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。若因故无法搅拌，也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。（6）也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净，反之加入水时可以充分利用搅拌器。（7）反应式为：Cr2(SO4)3+6NaOH2Cr(OH)3+3Na2SO4而Cr(OH)3是两性物质，在温度较高时又会溶于碱中：2Cr(OH)3+NaOHNaCrO2+2H2O。故加热溶解时温度须在60℃以下。（二）对硝基苯甲酸先还原。还原反应：COOHNH2Sn/HClNO2COOH.HClNH3.H2ONH2COONH4CH3COOHCOOHNH2步骤：在100mL圆底烧瓶中放置2.0g(0.012mol)对硝基苯甲酸，4.5g(0.038mol)锡粉和10mL浓盐酸，装上回流冷凝管，用磁力加热搅拌器进行加热回流，加热至还原反应发生（有气泡产生），移去热源，不断振荡烧瓶，必要时可再微热片刻以保持正常反应。约10～15分钟后，大部分锡粉均已参与反应，反应液呈透明状，稍冷，将反应液倾入烧杯中，慢慢滴加浓氨水，直至溶液对pH纸刚好呈碱性（pH=8左右）。滤去析出的氢氧化锡沉淀，沉淀用少许水洗涤，合并滤液和洗液（若总体积超过27mL，在水浴上加热浓缩至23~27mL，浓缩过程中若有固体析出，应滤去）。向滤液中小心地滴加冰乙酸，至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性乃有白色晶体析出为止。在冷水浴中冷却，滤集产品，在空气中晾干后称重并计算收率，测熔点，记录数据。必要时再用50%乙醇重结晶精制。产量：约1.0g。纯对氨基苯甲酸为白色絮状晶体，于185.0~187.0℃熔融并分解。注解：（1）锡在还原作用中最终变成二氯化亚锡，它也溶于水。但加入浓氨水至碱性后，二氯化亚锡变成氢氧化亚锡沉淀可被滤去，而对氨基苯甲酸的盐酸盐成铵盐仍溶于水。（2）产品对氨基苯甲酸为两性物质，故酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量（重点），否则严重影响产品与质量。（3）为使产品少受损失，可采用分步抽滤的方法。即在有产品析出后，先滤集之，再将滤液加酸，如此反复抽滤，至无沉淀析出为止。（三）酯化反应：COOC2H5NH2.H2SO4Na2CO3COOHNH2C2H5OHH2SO4NH2COOC2H5步骤：在干燥的250mL圆底烧瓶中放置1.0g(0.007mol)对氨基苯甲酸，10mL无水乙醇，1.3mL浓硫酸，混匀后投入沸石，水浴加热回流30～45min。将反应液趁热倒入装有43mL冷水的250mL烧杯中，得一透明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时，慢慢加入10%碳酸钠溶液，使溶液对pH试纸呈中性，滤集沉淀，少量水洗涤，抽干，空气中晾干。干燥产品后，称重并计算收率，测熔点，记录数据。必要时可用50%乙醇重结晶精制（取苯佐卡因粗品,加适量50%乙醇,加热溶解。稍冷，加活性碳少许，回流10min,趁热抽滤。自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤，干燥得苯佐卡因）。产量：0.5～1.0g。纯对氨基苯甲酸乙酯为白色结晶性粉末,无臭。熔程为：91.0~92.0℃(文献值mp为92.5℃)。产品需经红外光谱分析确定！注解：（1）加浓硫酸时要慢，且不断振荡烧瓶使之在反应液中分散均匀，以防加热后引起碳化。（2）加碳酸钠粉末时要少量多次，每次加入后必须等反应完全后再可补加，切忌过量。五、实验数据记录与处理注：1.相关参数及物理性质：（1）对硝基甲苯：黄色晶体，分子式：C7H7NO2，分子量：137.14，相对密度：1.1038（75/4℃），熔点：51.7℃，沸点：238.5℃，不溶于水，易溶于乙醇、乙醚等。（2）对硝基苯甲酸：浅黄色晶体，分子量：167.13，分子式：C7H5NO4相对密度：1.55（32℃），熔点：242.4℃，微溶于水，溶于乙醇。（3）对氨基苯甲酸：无色针状晶体，化学式：C7H7NO2,分子量：137.14，熔点：187.5℃，密度：1.374（25℃），微溶于水，易溶于热水、乙醚、乙醇、冰醋酸等。（4）对氨基苯甲酸乙酯：俗名为苯佐卡因(Benzocaine)，一种白色针状晶体，分子式：p-NH2C6H5COOC2H5或C9H11O2N，分子量为165.19，熔点为92.5℃。易溶于醇、醚，难溶于水，沸点172.0℃（2.26kPa）。2.用锡粉还原对硝基苯甲酸时反应速度较快,反应液透明澄清。在碱性条件下析出的氢氧化锡沉淀易于除去，缺点是价格贵，仅适合实验室，不易用于工业生产，并且后处理困难。3.用铁粉还原。由于反应中生成大量铁泥（Fe3O4）难以处理，污染环境,反应时间很长，生成的Fe3O4残渣中可能夹杂有产品，会使目的产物苯佐卡因的收率下降。4.一般来说，对硝基苯甲酸和对氨基苯甲酸这两步的收率都能保持在80%左右，只有在酯化反应过程中，苯佐卡因的收率比较低，一般只有30%左右。这是因为用浓硫酸作为酯化反应的催化剂，浓硫酸具有强的氧化性和脱水性，造成反应过程中副产物多；同时酯化反应又是一个可逆反应，在酸的催化下，能发生水解反应。同时还存在着产物后处理工艺复杂，设备腐蚀严重以及污水排放量大等缺点。因此，考虑用固体路易斯酸代替浓硫酸作为催化剂,它不仅有较好的催化活性，而且克服了浓硫酸所带来的缺陷，符合当前人类日益重要的环保要求。即采用固体路易斯酸是常见的金属氯化物，即三氯化铁、四氯化锡、三氯化铝作为酯化反应的催化剂，同时可以提高苯佐卡因的产率。