苯并螺环β-溴代酮Wagner-MeerWein重排反应研究及其在(±)-Colchicine形式合

有机化学2007年第27卷Vol.27,2007第9期,1171～1175ChineseJournalofOrganicChemistryNo.9,1171～1175·研究简报·苯并螺环β-溴代酮Wagner-Meerwein重排反应研究及其在(±)-Colchicine形式合成中的应用王爱霞宋振雷高栓虎姜毅君袁道义涂永强*李宁子(兰州大学化学化工学院功能有机分子化学国家重点实验室兰州730000)摘要报道了在AgBF4促进下苯并螺环β-溴代酮的Wagner-Meerwein重排反应,从而发展了一条简捷新颖的构筑天然产物中广泛存在的n,7,6-三环骨架的方法.作为该反应的应用,合成了(±)-colchicine的7,7,6-三环母核,完成了(±)-colchicine的形式合成.关键词AgBF4;三环体系;(±)-colchicine;苯并螺环β-溴代酮;Wagner-Meerwein重排反应StudiesonWagner-MeerweinRearrangementofBenzospirocyclicβ-BromoKetonesandApplicationtoFormalSynthesisof(±)-ColchicineWANG,Ai-XiaSONG,Zhen-LeiGAO,Shuan-HuJIANG,Yi-JunYUAN,Dao-YiTU,Yong-Qiang*LI,Ning-Zi(StateKeyLaboratoryofAppliedOrganicChemistry,CollegeofChemistryandChemicalEngineering,LanzhouUniversity,Lanzhou730000)AbstractStudiesontheWagner-Meerweinrearrangementofbenzospirocyclicβ-bromoketoneston,7,6-tricyclicsystemsunderthepromotionofAgBF4arereportedinthispaper.Applicationofthismethodledtoanewapproachto7,7,6-memberedcore,andthusconstituentsaformalsynthesisof(±)-colchicine.KeywordsAgBF4;tricyclicsystem;(±)-colchicine;benzospirocyclicβ-bromoketones;Wagner-Meerweinrearrangement与其它环系相连的七元碳环广泛存在于自然界中[1].其中,n,7,6-并环的colchicine(I,秋水仙碱)[2],phorbol(II,佛波醇)[3]和aconitine(III,乌头碱)(图1)[4],由于独特的结构和重要的生物活性吸引着许多化学家和生物学家的关注,而合成此类化合物的挑战在于构筑它们的n,7,6-三环母核[1,5].在前文[6]报道中,我们从α-季碳β-溴代乙烯基甲基醚出发,利用串联的Wagner-Meerwein(WM)重排/Friedel-Crafts烷基化(环化)反应构筑了n,6,6-三环化合物.本文报道了利用苯并螺环[7]β-溴代酮的Wagner-Meerwein重排反应[8]构筑n,7,6-环系的新方法,并用该方法合成了(±)-colchicine的7,7,6-三环母核(Scheme1),为(±)-colchicine提出了一条新颖的合成策略.1结果与讨论在研究semipinacol重排[9]及其在天然产物合成中的应用[10]过程中,我们[11]报道了溴正离子诱导的semipinacol重排反应,从烯丙醇可方便地得到α-季碳β-卤代酮.利用该方法,苯并5,6-螺环β-溴代酮(A1)(表1:*E-mail:[e-mail];Tel.:[phone];Fax:[phone].ReceivedDecember15,2006;revisedFebruary12,2006;acceptedApril2,2007.国家自然科学基金(Nos.20021001,203900501)和长江学者基金资助项目.1172有机化学Vol.27,2007图1具有n,7,6-三环骨架的天然产物Figure1Thenaturalproductswithn,7,6-tricyclicsystemScheme1Entry1)可通过两步反应比较容易地制备(Scheme1).接下来我们开始了WM重排反应的尝试.在对银盐[12]、汞盐[13]和溶剂的筛选(benzene,toluene,CH2Cl2等)过程中,发现以苯为溶剂,AgBF4能促进底物A1重排得到并环的5,7,6-三环化合物B1.虽然只有29%的收率,但它为构筑天然产物中普遍存在的5,7,6-并环环系提出了一条新颖的合成方法.另外,生成溴消除的副产物是造成该反应产率低的主要原因.表1AgBF4促进的苯并螺环β-溴代酮生成n,7,6-三环体系的WM重排反应aTable1AgBF4-promotedWMrearrangementofbenzospiro-cyclicβ-bromoketoneston,7,6-tricyclicsystemsaSubstrateAbProductBb同的产物.相同反应条件下我们只分离得到了产物B4,而没有得到B4',再结合WM重排机理的相关报道[16],我们认为该反应是富电子的芳基发生了迁移(路径a).EntrynR1,R2Time/hYieldc/%Scheme211R1＝R2＝OMe32922R1＝R2＝H22032R1＝R2＝OMe325a所有反应都是在1.5equiv.AgBF4促进下,以苯为溶剂完成的.b反应底物和产物的结构和立体化学由1H/13C(DEPT)NMR和1DNOE差谱来确定.c分离产率.在上面研究结果的基础上,我们又制备了另外两个苯并螺环β-溴代酮A(表1:Entries2和3)来扩展该WM重排反应范围(Scheme1),以期望得到6,7,6-并环环系.很幸运,在相同条件下我们得到了想要的产物,研究结果见表1.值得一提的是,在该反应中不管芳基(路径a)[14]还是羰基(路径b)[15]发生迁移,都会得到相同的重排产物,因此,我们制备了底物A4来验证反应机理.因为通过这两条迁移途径(a和b,Scheme2),A4重排可得到不虽然该反应目前产率还不高,但如果在底物中引入合适的取代基(如A5),将会得到重排产物B5,而B5是(±)-colchicine的7,7,6-核心环系(Scheme3),同时又是Nakamura小组全合成该天然产物的高级中间体[17].如能实现,这将很有意义,因为早在2000多年以前(±)-colchicine就已经被用作药物来治疗急性痛风.近来又发现它能够和微管蛋白键合,从而阻断癌细胞的有丝分裂及繁殖,具有非常重要的药用前景[18].自从20世纪50年代以来,这个看起来并不复杂的分子就已经引起了合成化学家的极大兴趣,但是它独特的结构特征——具有7,7,6-三环骨架,除了有一个含氮的手性中心外,还有一个由于高度氧化、芳香性的环庚三烯酚酮和芳环连No.9王爱霞等：苯并螺环β-溴代酮Wagner–Meerwein重排研究及其在(±)-Colchicine形式合成中的应用1173接而形成的手性轴,使得真正有效的合成路线较少[19].Scheme3我们开始了形式合成(±)-colchicine的尝试(Scheme4).从3-(3,4,5-三甲氧基-苯基)丙酸(A5-1)出发,经过酰氯形成和Friedel-Crafts环化[20]的一锅反应得到芳基酮A5-2.从环庚酮A5-3经过两步转化,以50%的总收率得到环庚烯基溴A5-5[21,22],在t-BuLi作用下A5-5转化成环庚烯基锂,将A5-2缓慢滴至其中,以80%的收率得到烯丙醇A5-6[22].紧接着,Br＋促进的semipinacol重排以65%的收率给出单一的异构体β-溴代酮A5.其立体化学由单晶X-ray确定(图2).最后,A5的WM重排反应顺利给出扩环产物B5,其IR光谱与文献[17]报道一致.虽然目前产率只有28%,但这不失为一条简捷新颖的合成(±)-colchicine骨架的新方法.2实验部分2.1试剂与仪器HRESIMS:BrukerAPEXII型质谱仪;EIMS:HP5988AGC/MS质谱仪;FABMS:VG-ZAB-HS质谱仪(at70eV);NMR:VarianMercuryPlus-300BB/400BB核磁共振仪,CDCl3为溶剂,TMS为内标;柱层析用硅胶图2A5的晶体结构图Figure2molecularstuctureofA5(200～300目)和薄层层析硅胶GF254(10～40µ)由青岛海洋化工厂生产;所有反应均用薄层层析(TLC)跟踪监测,显色剂采用5%硫酸或磷钼酸的乙醇溶液;苯并螺环β-溴代酮依照文献[6,11]方法制备;AgBF4从ACROS购买;所用苯为天津化学试剂二厂生产,严格按照标准方法进行除水后使用.2.2苯并螺环β-溴代酮WM重排反应的实验操作2.2.1苯并螺环β-溴代酮WM重排反应过程的一般操作0℃下,向含有苯并螺环β-溴代酮A(1.0mmol的A溶解于4mL苯中)的反应瓶中快速地加入AgBF4(1.5mmol),自然恢复室温搅拌数小时,直至TLC检测底物完全消失.用2mL饱和的NaHCO3溶液淬灭反应,加入乙酸乙酯萃取(20mL),有机相用10mL饱和食盐水洗涤后,用无水Na2SO4干燥,减压浓缩,柱层析分离得重排产物B.Reagentsandconditions:(a)(COCl)2,PhH,50℃,2h;(b)SnCl4,r.t.,36h,82%,2steps;(c)TsNHNH2,EtOH,reflux,12h,94%;(d)n-BuLi,TMEDA,－78℃→r.t.,4h;thenBrCH2CH2Br,0℃,3h,53%;(e)t-BuLi,THF,－78℃,15min,thenA5-2,－30℃,80%;(f)NBS,CH3CN,0℃,2h,65%;(g)AgBF4,1h,28%.Scheme4＋＋＋＋＋＋1174有机化学Vol.27,20072.2.2代表性β-溴代酮A3,A4和重排产物B3,B4的波谱数据苯并螺环β-溴代酮A3:1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:6.78(s,1H),6.61(s,1H),4.27(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.10(ddd,J＝16.0,12.0,4.8Hz,1H),2.96(td,J＝14.0,4.8Hz,1H),2.89(td,J＝10.4,5.2Hz,1H),2.72(td,J＝13.6,5.6Hz,1H),2.56(dt,J＝14.0,4.8Hz,1H),2.19～2.14(m,1H),2.03～2.00(m,1H),1.89～1.81(m,2H),1.70～1.56(m,2H),1.45(ddt,J＝26.4,12.8,4.0Hz,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:209.74(C),148.03(C),147.86(C),133.98(C),129.5556.03(CH3),27.41(CH2),25.18(CH3),21.12(CH2);EIMS(70eV)m/z(%):232([M],100),217([M－Me],39),201([M－OMe]＋,23),189(78),145(30),116(57);HRESIMScalcdforC14H17O3([M＋H])233.1172,found233.1179.2.3形式合成(±)-colchicine(B5)的实验过程A5-2,A5-4和A5-5按文献[20～22]方法制备.2.3.1烯丙醇A5-6的制备将A5-5(573mg,