肿瘤分子靶向治疗概论讲稿201408203ppt课件

TankertankerDesignTankertankerDesign肿瘤分子靶向治疗概论十二区胸部肿瘤内科林根TankertankerDesignTankertankerDesign肿瘤分子靶向治疗概论•靶向治疗的基本概念及研究背景•靶向治疗的应用现状•基本理念：靶点、靶标、耐药•存在问题与展望TankertankerDesignTankertankerDesign肿瘤分子靶向治疗概论•靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的定义肿瘤十大生物学特征及本质人类基因组计划•靶向治疗的应用及研发现状•基本理念：靶点、靶标、耐药•存在问题与展望TankertankerDesignTankertankerDesign肿瘤的本质是什么？它区别与其他疾病的最核心的地方？一类多种致病因素诱导、多阶段、多步骤发展的多个基因异常的疾病死亡临床可见肿瘤多次驱动基因事件结直肠癌发展模式图TankertankerDesignTankertankerDesign肿瘤十大生物学特征基因突变和基因组不稳定性增殖信号途径持续活化能量代谢异常凋亡抑制逃避生长抑制免疫逃逸无限复制潜能肿瘤诱导炎症反应肿瘤侵袭和转移肿瘤血管形成Cell,2011,144(5):646-674.HanahanD,WeinbergRA逃避生长抑制逃避生长抑制TankertankerDesignTankertankerDesign肿瘤研究的转折点：人类基因组测序从P53到全基因组Science，1986（1914-2012）杜尔贝科：如果我们想更多地了解肿瘤，从现在起必须关注细胞的基因组。这必将对人类肿瘤研究产生巨大的推动作用。意大利出生的美国病毒学家TankertankerDesignTankertankerDesign人类基因组计划（HGP）1990年启动TankertankerDesignTankertankerDesign人类基因组计划（HGP）所有区域基因组缺失和扩增所有染色体重组所有基因外显子突变所有区域异常甲基化全面解析所有重要肿瘤类型的遗传基础TCGAICGCTankertankerDesignTankertankerDesign恶性生物学行为的本质原因特异性分子/基因异常Cell.2012;150(6):1107-20.增殖信号途径持续活化逃避生长抑制TankertankerDesignTankertankerDesign肿瘤分子靶向治疗定义•肿瘤恶性生物学行为本质原因是由于肿瘤细胞特异性的基因/分子改变（突变、异位重排、扩增、缺失、异常表观遗传学改变等）所导致的。•肿瘤靶向治疗：通过药物对其特异性基因/分子改变进行干预，从而阻断肿瘤恶性生物学行为，这样的治疗模式称为肿瘤分子靶向治疗。TankertankerDesignTankertankerDesign肿瘤靶向治疗与化疗的区别化疗靶向治疗作用靶点DNA或RNA特异性分子/基因改变靶向性低较高量效关系一定量效关系一般无毒副反应骨髓抑制胃肠道反应不同靶向药物之间有较大差异TankertankerDesignTankertankerDesign肿瘤分子靶向治疗概论•靶向治疗的基本概念及研究背景•靶向治疗的应用及研发现状•基本理念：靶点、靶标、耐药•存在问题与展望TankertankerDesignTankertankerDesign肿瘤分子靶向治疗概论•靶向治疗的基本概念及研究背景•靶向治疗的应用及研发现状•基本理念：靶点、靶标、耐药•存在问题与展望TankertankerDesignTankertankerDesign靶向治疗：针对肿瘤特异性分子/基因改变Cell,2011,144(5):646-674.TankertankerDesignTankertankerDesign上市靶向治疗药物一览表TankertankerDesignTankertankerDesign上市靶向治疗药物一览表TankertankerDesignTankertankerDesign上市靶向治疗药物一览表TankertankerDesignTankertankerDesign靶向治疗药物疗效举例表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂EGFR-TKITankertankerDesignTankertankerDesignEGFR-TKI作用模式图EGFR-TKITankertankerDesignTankertankerDesign靶向治疗举例：OPTIMAL临床试验特罗凯与化疗一线比较LancetOncol.2011;12(8):735-42.EGFR突变NSCLCTankertankerDesignTankertankerDesign靶向治疗举例：OPTIMAL近期肿瘤有效率：厄洛替尼83%vs.化疗36%LancetOncol.2011;12(8):735-42.TankertankerDesignTankertankerDesignEGFR-TKIs对肺腺癌总生存影响JClinOncol.2013;31(8):1070-80.TankertankerDesignTankertankerDesign靶向治疗突破性进展•格列卫：慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤•美罗华：CD20阳性的B细胞淋巴瘤•赫赛汀：HER2基因扩增的乳腺癌、胃癌•EGFR-TKI：EGFR突变非小细胞肺癌•贝伐单抗：非小细胞肺癌、结直肠癌、脑胶质瘤、肾癌等•西妥昔单抗：头颈部肿瘤、结直肠癌等•索坦、索拉菲尼：肾癌•CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L-1抗体TankertankerDesignTankertankerDesign靶向治疗的研发进入井喷时代Cell,2011,144(5):646-674.TankertankerDesignTankertankerDesign药物研发步伐明显加快X射线晶体衍射结构模拟图TankertankerDesignTankertankerDesign临床前研究细胞株：向肿瘤进攻的桥头兵•数百种细胞株•不同组织类型•不同基因型•130种药物进行药物敏感性筛查•继续证实以往成功的经验•几乎所有的药物敏感性均与基因异常有关Nature,2012,483(7391):570-575.Nature,2012,483(7391):544-545.TankertankerDesignTankertankerDesign肿瘤分子靶向治疗概论•靶向治疗的基本概念及研究背景•靶向治疗的应用及研发现状•基本理念：靶点与靶标（预测疗效的分子标志物）耐药•存在问题与展望TankertankerDesignTankertankerDesign1.什么才是真正的靶向治疗什么样的靶点才是好的靶点TankertankerDesignTankertankerDesignEGFR-TKI：为什么有的人有效，有的人无效？TankertankerDesignTankertankerDesignEGFR突变的发现个别神奇的疗效→亚洲与欧洲的区别→偶然发现TankertankerDesignTankertankerDesign(IressaPanAsiaStudy,IPASS)TankertankerDesignTankertankerDesignIPASS研究设计吉非替尼(250mg/天)卡铂(AUC5或6)/紫杉醇(200mg/m2)3周#1:1随机入组*不吸烟：吸烟数目100支;轻度的曽吸烟者：戒烟15年且吸烟量10年包;#最多6个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗入组条件•未经过化疗•年龄≥18岁•腺癌•非吸烟或已戒烟的轻度吸烟*•生存预期≥12周•PS0-2•可测量的IIIB/IV主要研究终点•无进展生存期(非劣效性)次要研究终点•客观缓解率•总生存•生活质量•疾病相关症状•安全性与耐受性探索性研究•生物标记•EGFR基因突变•EGFR基因拷贝数目•EGFR蛋白表达研究终点吉非替尼紫杉醇/卡铂NEnglJMed.2009;361(10):947-57.TankertankerDesignTankertankerDesignIPASS：揭开EGFR-TKI起效的面纱EGFR野生型EGFR突变型NEnglJMed.2009;361(10):947-57.TankertankerDesignTankertankerDesignMut+veGefitinibvsCTHR=0.48p.0001Mut–veGefitinibvsCTHR=2.85p.0001Unknown6.6vs5.8mosHR0.68p.000104812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)9.56.35.51.5IPASS研究EGFR突变状态不同的患者的PFSNEnglJMed.2009;361(10):947-57.TankertankerDesignTankertankerDesign个体化靶向治疗取得突破性进展一线EGFR-TKIsvs.化疗的临床试验studyNTreatmentORR（%）PFS（m）OS（m）IPASS261Gvs.PC71.2vs.47.39.8vs.6.421.6vs.21.9FIRST-SIGNAL42Gvs.GC84.6vs.37.58.4vs.6.730.6vs.26.5WJTOG3405172Gvs.DC62.1vs.32.29.2vs.6.330.9vs.未达到NEJSG022114Gvs.PC73.7vs.30.710.8vs.5.427.7vs.26.6OPTIMAL154Evs.GC83.0vs.36.013.1vs.4.6-EURTAC175Evs.化疗54.5vs.10.59.4vs.5.222.9vs.20.8FASTACT-II97联合vs.序贯16.8vs.6.931.4vs.20.6LUXLUNG3345Avs.GC66.9vs.23.011.1vs.6.928.1vs.28.2LUXLUNG6364Avs.11.0vs.5.6-1.N.Engl.J.Med,2009,361:947–957.JClinOncol,2011,29(21):2866-74.2.13thWorldConferenceonLungCancerPRS.4(2009).3.LancetOncol,2010,11:121–128.4.N.Engl.J.Med,2010,362:2380–2388.5.LancetOncol,2011,12(8):735-42.6.J.Clin.Oncol.29(Suppl.),a7503(2011).TankertankerDesignTankertankerDesignEGFR野生型无法从EGFR-TKI获益二线EGFR-TKI治疗EGFR野生型患者主要临床试验1.LancetOncol.2013;14(10):981-8.2.2013ASCOAbstract8006.3.2013WCLCAbstractTrialRegimenPFS(months)HR(95%CI)pvalueOS(months)HR(95%CI)pvalueTAILOR1Erlotinib1072.41.45(1.08-1.92)0.0145.40.730.05Docetaxel1043.48.2(0.53-1.00)DELTA2Erlotinib1091.31.45(1.09-1.94)0.0109.00.98(0.69-1.39)0.907Docetaxel902.910.1CTONG08063Gefitinib811.60.51(0.36-0.73)0.0019.60.720.077Pemetrexed764.