羟乙基纤维素辅料在药物制剂中的应用

羟乙基纤维素辅料在药物制剂中的应用任麒,沈慧凤上海医药工业研究院浦力膜制剂辅料科技公司，上海2004371概述羟乙基纤维素（HydroxyethlCellulose,HEC）属非离子水溶性高分子聚合物，白色或类白色、无味，易流动的粒状粉末。在化学上是纤维素与氢氧化钠处理后，再经与环氧乙烷反应为羟乙基醚化过程而制得一系列羟乙基纤维素醚。分子式为[C12H21.5O8]n，结构式见图1：图1羟乙基纤维素的典型结构图HEC的软化温度为135～140℃，一般情况下，它不溶于大多数有机溶剂，但由于分子内含有亲水性的羟乙基，故容易在冷水或热水中溶解，2%水溶液的pH为6.5～8.5，随着所用不同粘度规格而表现出广泛的粘度范围，在pH2～12范围之间粘度变化较小，且其溶液不受阳离子影响，可与大多数水溶性聚合物、表面活性剂、盐共存，是一种能容纳含高浓度电解质溶液的优良的胶体增稠剂。高浓度时，表现为非牛顿型流体特性，假塑性程度主要取决于取代基的分布，分布愈均匀，即不存在未取代或取代不充分的链段或分子链，触变性愈小，假塑性愈高；低浓度时为牛顿型流体。在药剂中主要用作增稠剂、胶体保护剂、粘合剂、分散剂、稳定剂、助悬剂、成膜剂以及缓释材料，可应用于局部用药的乳剂、软膏、滴眼剂，口服的液体、固体片剂、胶囊等多种剂型中[1]。羟乙基纤维素目前已收载于美国药典/美国国家处方集和欧洲药典等。常用的规格如表1：表1各种级别的羟乙基纤维素（HEC）典型的溶液粘度值及分子量规格水溶液浓度（%）粘度值mPa.s(cps)分子量HHXa13500~55001,300,000HXa11500~25001,000,000Ma24500~6500720,000Ga2250~400300,000La575~15090,000BH-400b2300~600BH-2000b21500~2500BH-5000b24500~8000BH-30000b228000~34000BH-60000b255000~65000BH-80000b275000~85000注：a为美国Aqualon公司的Natrosol®250NF药用级羟乙基纤维素产品规格。BrookfieldLVF粘度测量在25℃条件下进行；b为江苏射阳县白鹤纤维素有限公司的产品规格。DNJ-1型旋转式粘度计测量在20℃下进行。2HEC辅料在药剂中的应用G.Giandalia采用溶剂蒸发方法，以海藻糖与羟乙基纤维素组合物作为基质材料来制备含万古霉素药物配方的微球，这种新制备的给药系统能较好地保持万古霉素药物在长期储存和加热（2小时90℃）条件下的稳定性，特别适用于皮肤严重烧伤或含浓的局部治疗方面的应用[2]。选择羟乙基纤维素这种生物相容、亲水性、可膨胀的、具有非晶态特征的聚合物，当其与水性介质接触时，导致基质膨胀会形成亲水性，如凝胶状的粘稠分散体，并逐渐变得可渗透，从而使药物定量扩散。该药物系统经溶出分析得出含单剂量的万古霉素可维持释药达48小时的治疗需求。海藻糖材料的基本特征是因其属亲水性生物相容糖类材料，能够较好地阻止生物材料的降解发生[3]，故两者的结合应用有利于充分发挥它们的协同效应。在局部外用药剂中，凝胶是较常用的澄清透明的半固体系统，在可获得的聚合物辅料中，常使用纤维素衍生物，下面就介绍一种含羟乙基纤维素基质辅料的1%双氯芬酸钠消炎凝胶剂配方例子[4]。表2含1%双氯芬酸钠抗炎凝胶配方成分%（w/w）作用双氯芬酸钠1.00活性成分Transcutol®P20.00增溶剂/皮肤促渗剂Labrasol®10.00润肤剂/皮肤促渗剂苯甲酸1.00防腐剂去离子水66.00水相Natrosol®250HHX2.00凝胶剂/增稠剂注：Transcutol®P为二乙二醇单乙醚（法国Gattefosse公司）；Labrasol®为甘油酯类（法国Gattefosse公司）凝胶制法：将双氯芬酸钠先溶解于Transcutol®P、苯甲酸和去离子水的混合物中。在大约350rpm转速下，取Natrosol®250HHX分散于Labrasol®中搅拌15分钟，然后在250rpm转速缓慢搅拌下将含Labrasol®的相加入到含有效成分的液相中混合3小时，随后将此混合物在室温下放置24小时，即形成透明的凝胶剂。专供眼科用的控释剂型称眼科用给药系统(oculardeliverysystem,ODS)。眼部用药常采用溶液或混悬液滴眼剂和软膏等三个主要剂型，占市售眼用制剂的90%以上，但它们存在药物易损失，药物利用度很低等问题。设计理想的眼部给药制剂是一项颇具挑战性的任务。由于药物吸收入组织在很大程度上取决于所用药物的浓度、表面积、渗透性以及药物滞留时间，传统剂型的给药受到严重限制。一种有吸引力的选择是用可附着于眼组织的生物粘合性聚合物传送药物，此类材料可以以凝胶形式置于眼内，这可使药物传送的滞留时间延长到24小时以上。常用的材料如有PVA、纤维素类衍生物、葡聚糖类衍生物等[5]。有研究人员[6，7]曾利用脱乙酰壳多糖/HEC制备水凝胶型的毛果芸香碱ODS，其释药遵循一级动力学。研究中运用流变仪测定了这些水凝胶的机械强度，探讨了温度和HEC浓度对凝胶化速率和水凝胶弹性强度的影响，并用紫外-可见分光光度计测试了毛果芸香碱的体外释放。结果表明HEC是形成凝胶网络的主要成分，水凝胶的强度正比于系统所用的HEC量，作为药物赋形剂形成的水凝胶的溶胀性质在眼部药物扩散控释中起了很突出的作用。在口服缓控释给药系统开发中，由于成本较低、安全和容易制造等因素，各种纤维素类衍生物被广泛用于缓释剂型的制备，其中纤维素醚类是最常用的水溶性、可膨胀的聚合物。在对一系列不同纤维素醚如羟丙基纤维素（HPC），羟乙基纤维素（HEC），羟丙基甲基纤维素（HPMC）和甲基纤维素（MC）的比较研究中发现，材料的理化因素影响着释药动力学[8]。其中HEC是亲水性最大和溶蚀性最大的聚合物。与其他纤维素类材料不同，载药的HEC基质骨架显示出扩散和溶蚀前沿的同步性，具有易获得零级释药的潜力。进一步的研究也表明，药物的溶解度和聚合物的分子量能极大地影响释药动力学，选择中等分子量级别的HEC和较难溶性药物能得到比较线性释药性能[9]，片剂制造也可利用传统的大规模设备工艺。在对茶苯海明(Dimenhydrinate)的控释剂型研究中[10]，作者以MC，HEC，Carbopol934，EudragitRLPM和EudragitNE30D等不同类型的聚合物在含量2.5～10%范围内，用直接压片和湿法制粒工艺制备了11个不同配方的片剂，综合比较了各种片剂指标和体外不同模拟介质的溶出速率数据，根据结果认为含5%Carbopol934，5%HEC和2.5%EudragitNE30D分别是最合适的配方。研究还显示，由不溶性疏水性和亲水性凝胶形成部分构成的基质体系中，其扩散释药机理主要取决于所加药物的可湿润性。为适应时辰生理和治疗的要求，如哮喘、心绞痛、高血压和关节炎等具有昼夜节律性，时间脉冲给药系统是近年来比较新型的研发方向，其关键是控制释药的时滞，使药物在预定的时间开始释放并能迅速起效。有研究人员[11]利用HEC的非离子型属性，具有与pH值无关释药，粘度规格选择广等特性，选用地尔硫卓作为模型药物，系统研究这种时滞剂型。内层片芯为含药部分，外层用25cps规格的HEC干法压制包衣。溶出测量结果显示，随着HEC用量的增加，时滞时间也从3.79小时延长到11.0小时，而后的释药速率可基本保持不变。也有制备普鲁卡因胺缓释片剂半透性包衣片实例[12]，每片含500mg盐酸普鲁卡因胺。1000片处方如下：盐酸普鲁卡因胺500.00g，H型羟乙基纤维素130.00g，糖17.00g，水20.00ml。制粒，干燥。加胶体二氧化硅1.00g及硬脂酸镁2.00g压片。片芯总重为650.00g，底衣配方由羟丙基纤维素3.00g，二甲硅油抗泡膜AF乳剂0.3g，聚乙二醇33500.60g，EudragitE30D25.00g，滑石粉8.00g和水63.10g组成。得重为685.50g包衣片芯，再包色衣。该片用USP方法测定溶出度，1、2、6、12h分别为3.6%、13.2%、52.4%及86.0%。口腔粘膜粘附吸收能够有效地避免肠胃道对某些药物的降解作用，避免活性药物的首过效应，提高生物利用度，达到全身治疗的目的。口腔粘膜给药新剂型的研究主要是筛选合适的基质材料，利用粘膜粘附剂，粘附于用药部位，加强药物与粘膜接触的紧密性和持续性，控制药物吸收速率和吸收量，因而有利于药物吸收。例如胰岛素口腔贴片持续释药可达6小时[13]。生物粘附剂基质一般为高分子聚合物，如Carbopol(聚羧乙烯)，羟丙基纤维素（HPC），聚乙烯吡咯烷酮（PVP），聚乙二醇（PEG）和聚乙烯醇（PVA）等。Anders,R.等人[14]用羟乙基纤维素（HEC）、HPC，PVA和PVP制成口腔双层贴片，每片中聚合物含量为2.9～8.8mg/cm2，模型药为水杨酸钠和促甲状腺释放激素。他们发现，在研究中HEC（Natrosol250HHX）是最具有效的生物粘附性辅料。同时在体内释药研究中也发现，聚合物选择、粘度规格以及每片含聚合物的量能够起明显的影响作用，HEC显示出比PVP有更好的性能。HEC与通常的HPMC、CMC和HPC等成膜材料比较,是一种具有高弹性的聚合物,对氧气传输有较好的屏障阻隔作用。由于它是非离子聚合物，故它能够与其它许多原辅料配伍，包括活性成分和表面活性剂等。包衣溶液和不完全干燥的包衣膜的粘着性能在加工制造以及包衣本身都起着重要的作用，根据对七种不同类型的常用包衣材料水溶液（或分散液）粘着力值的测定[15]，温度的变化实际上对HEC并不会产生大的变化；而聚合物包衣液的浓度增大会使粘着力值变化较大。高粘度级别的HHR型水溶液以0.5%浓度，中等粘度级别的GR水溶液为1.5%是能够适合薄膜包衣制剂生产的需求。现在已可以选用低粘度规格的HEC(L型)能为片剂的薄膜包衣提供更为适合的性能。目前国内有一些厂家生产HEC材料的系列产品，主要是用于工业和化妆品等用途，还没有成为药用级别的HEC辅料在药剂方面的应用，相信随着制剂技术的需求发展和认识的不断加深，新的药用级辅料一定会在药剂开发应用中更快地出现。3参考文献资料：[1]张光杰等.药用辅料应用技术.北京:中国医药科技出版社,(1991)325[2]G.Giandalia,V.D.Caro,Trehalose-hydroxyethylcellulosemicrospherescontainingvancomycinfortopicaldrugdelivery,Eur.J.Pharm.Biopharm.52(2001)83-89[3]A.D.Panek,Trehalosemetabolism–newhorizonsintechnologicalapplications,Brazil.J.Med.Biol.Res.28(1995)169-181.[4]Natrosol®250PharmHydroxyethylcelluloseinPharmaceuticalGelCompositions,TechnicalInformation,BulletinVC-608,HerculesIncororated,Aqualon(2001)[5]陆彬等.药物新剂型与新技术.北京：人民卫生出版社，(2002)415[6]RonES,BrombergL,LuczakS,KearneyM,Smarthydrogel:Anovelmucosaldeliverysystem.Procofthe24thIntSympControlledReleaseBioactiveMater.(1997)407[7]JinjiangLi,ZhengheXu,PhysicalCharacterizationofaChitosan-BasedHydrogelDeliverySystem,J.Pharm.Sci.91(2002)1669-1677[