碳青霉烯暴露(周华博士全套)2011-11-09.

碳青霉烯暴露后的抗生素选择策略第一部分耐药时代背景和碳青霉烯暴露的定义碳青霉烯暴露影响，包括医院生态、个体生态首选：策略性使用、保护性使用替换：治疗无效后经验性替换替换：目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点出现了无药可用的细菌感染多重耐药菌流行革兰阴性菌MDR-XDR-PDRMDRMultiDrugResistant多重耐药PDRPanDrugResistant全耐药XDRExtensivelyDrugResistant广泛耐药XDRPDRMDR≥3类抗菌药物耐药仅1-2种药物敏感全耐药包括药物•当时所能得到的药物•有潜在抗菌活性的药物MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-11221.抗假单胞菌青霉素2.头孢菌素3.碳青霉烯类4.单环酰胺类5.喹诺酮类6.氨基糖苷类7.多粘菌素PDR铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌1.抗假单胞菌青霉素2.头孢菌素3.碳青霉烯类4.单环酰胺类5.喹诺酮类6.氨基糖苷类7.多粘菌素8.舒巴坦9.四环素类10.替加环素MatthewE.Falagas,etal.JMM,2006,55,1619–1629细菌耐药机制灭活或修饰酶摄入减少外排增加靶位点改变代谢旁路耐药的水平传播转化：从体外获得基因，包括死亡菌株接合：从其他细菌获得耐药质粒转导：通过噬菌体获得耐药基因细菌从体外获得耐药基因，并在抗生素压力下被筛选成为优势菌耐药的产生：突变、垂直传递由adeS感受抗生素压力，adeR发生突变，导致adeABC过度表达，泵出抗生素其底物包括碳青霉烯等突变遗传给子代TroublesomeBacteriaAbilityto“escape”theeffectsofcurrentantimicrobialtherapyEnterococcusfaeciumVREStaphylococcusaureusMRSAKlebsiellapneumoniaeCRKAcinetobacterbaumanniiCRABPDRABPseudomonasaeruginosaCRPAPDRPAEnterobacterspeciesCREWhyisResistanceaConcern?耐药菌导致更多初始抗感染治疗的不合理耐药菌直接导致治疗失败，死亡率及治疗费用上升耐药菌走向社区细菌耐药形式继续恶化针对MDR菌株治疗药物匮乏院内革兰阴性菌的主要治疗对象肠杆菌科细菌：主要是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，尤其是产ESBLs的菌株铜绿假单胞菌不动杆菌，主要是鲍曼不动杆菌革兰阴性菌耐药:非发酵菌不动杆菌全球流行，ICU菌株波及全院及护理机构分离率、耐药率快速上升碳青霉烯耐药率超过55％，不适合经验治疗铜绿假单胞菌院内感染、清除困难推荐联合治疗碳青霉烯耐药30％左右，治疗过程耐药发展2010年CHINET全年耐药监测14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率2010年CHINET全年耐药监测14家医院5523株不动杆菌属细菌耐药率除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均＞50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%2010年CHINET全年耐药监测14家医院13751株非发酵菌耐药率抗菌药物耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦23.554.4美罗培南45.651.7阿米卡星38.158.4头孢他啶42.652.6头孢吡肟41.652.5哌拉西林/他唑巴坦42.952.8亚胺培南48.748.4环丙沙星43.450.52009年各医院PDR菌株数医院铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌总株数（％）总株数（％）华山医院91.111819.6瑞金医院133.96014.0协和医院40.821342.2同济医院71.4235.4浙医一附院122.020027.0广州一附院00.0189.5重医一附院63.662.3北京医院143.02727.3儿科医院00.000.0儿童医院11.01611.8甘肃人民医院00.054.1新疆医大一附院00.000.0安徽医大一附院123.9239.7昆明医大一附院72.000.0合计85/48671.7709/416317.02008年85/41302.1340/312010.9革兰阴性菌耐药:肠杆菌ESBLs大肠约40％、肺克约50％碳青霉烯、酶复合制剂为治疗选择碳青霉烯KPC金属酶，NDM-1ampC酶+孔蛋白缺失0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%2005200620072008E.coliK.pneumoniae我国大肠、肺克ESBLs阳性比率2005-20082010年CHINET全年耐药监测14家医院9225株大肠埃希菌耐药率2010年CHINET全年耐药监测14家医院5529株克雷伯菌属耐药率2010年CHINET全年耐药监测14家医院907株变形杆菌属耐药率2010年CHINET全年耐药监测14家医院19289株肠杆菌科细菌耐药率抗菌药物耐药敏感亚胺培南4.687.6美罗培南4.291.8厄他培南5.983.9头孢哌酮/舒巴坦阿米卡星9.110.075.387.0哌拉西林/他唑巴坦10.479.3头孢他啶31.061.6头孢吡肟22.069.6庆大霉素41.156.9碳青霉烯暴露CarbapenemExposure既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素，使用时间定义不清晰、有研究认为使用5天足够对患者菌群造成明显影响亚胺培南美罗培南帕尼培南医院生态、个体生态改变InfectionControlandHospitalEpidemiology.2011,vol.32,no.9碳青霉烯耐药铜绿、不动、肠杆菌科细菌的挑战高危因素包括：碳青霉烯类使用、入住ICU、住院时间长、侵入性操作治疗困难院内流行、院感控制第二部分耐药时代背景和碳青霉烯暴露的定义影响，包括医院生态、个体生态首选：策略性使用、保护性使用替换：治疗无效后经验性替换替换：目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换碳青霉烯暴露对医院生态影响对单个病房碳青霉烯类抗生素使用后微生物分离率、耐药率影响的文献较少。有研究显示通过优先运用厄他培南来减少二代碳青霉素类药物的使用能够提高铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的药物敏感性。另外有烧伤病房研究指出：系统化经验性使用亚胺培南治疗能够减少对烧伤病房细菌生态的影响。从耐药监测结果看，近年无论非发酵菌、肠杆菌科细菌对碳青霉烯耐药率快速上升。尤其ICU是碳青霉烯使用重点区域、其碳青霉烯耐药菌分离率也颇高。BrazJInfectDis2011;15(1):1-5RonanLFlochetalBurns31(2005);866-8691999年-2008年MYSTIC项目大肠埃希菌耐药趋势051015202530351999200020012002200320042005200620072008耐药率（%）美罗培南亚胺培南头孢噻肟头孢他啶头孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦妥布霉素环丙沙星DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDiesease,2009碳青霉烯类保持最低耐药率，但近年出现抬头1999年-2008年MYSTIC项目克雷伯菌属耐药趋势0510152025301999200020012002200320042005200620072008耐药率（%）美罗培南亚胺培南头孢噻肟头孢他啶头孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦妥布霉素环丙沙星DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDiesease,2009碳青霉烯类保持最低耐药率，但近年明显抬头0510152025199920002001200220032004200520072008耐药率（%）美罗培南亚胺培南头孢噻肟头孢他啶头孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦妥布霉素环丙沙星1999年-2008年MYSTIC项目肠杆菌科细菌耐药趋势碳青霉烯类保持最低耐药率，但近年快速升高DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDiesease,20092005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率0.40.60.80.30.60.41.11.32.937.98.50123456789亚胺培南美罗培南抗菌药物耐药率（％）200520062007200820092010肺杆株数200521362006283420073037200834352009455620105032不动杆菌对亚胺培南的耐药性（CHINET数据）亚胺培南010203040506070809010094959698990123456亚胺培南铜绿假单胞菌对亚胺培南的敏感性碳青霉烯暴露对患者个体生态影响影响患者与菌群的平衡的破坏肠道菌群口咽部菌群皮肤菌群阴道菌群LancetInfectiousDiseases2001;1:101–114使用对定植抗力影响小的抗菌药物，能够降低耐药菌出现和在患者间的播散，以及耐药基因在微生物间播散的风险LancetInfectiousDiseases2001;1:101–114越广谱越无奈？碳青霉烯暴露对肠道菌群影响引起显著肠道菌群改变：减少：肠杆菌、链球菌、金葡菌增加：肠球菌、白色念珠菌厌氧菌减少：梭状芽孢杆菌、革兰阴性球菌、拟杆菌属AlpeAdriaMicrobiolJ1993;3:137–64.EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:524–27.JAC.1990,26:399-409.碳青霉烯暴露是耐药菌感染危险因素碳青霉烯类抗生素是该研究识别的导致耐药菌增加危险因素的唯一一种抗菌药物多因素分析发现四种因素导致耐药菌增加碳青霉烯是肠道CRPA定植危险因素DMID66(2010)1–6.IRPA与ISPA比较，唯一有统计意义的危险因素是亚胺培南的使用IRPA定植的危险因素包括，住院时间长、入住ICU、碳青霉烯使用等碳青霉烯是肠道CRPA定植危险因素DMID66(2010)1–6.碳青霉烯使用与入住ICU既是患者肠道铜绿定植的危险因子，也是碳青霉烯耐药铜绿定植的危险因子。碳青霉烯是肠道CRPA定植危险因素DMID66(2010)1–6.碳青霉烯使用时间越长肠道被CRPA定植可能性越大，使用超过30天定植可能性大于70％！碳青霉烯是CRPA内源性感染危险因素CRPA感染患者菌株来源一半来自内源性移位、一半来自外源性传播！！AAC,2007.1967–1971.CarbapenemExposure－Carbapenem-ResistantPseudomonasaeruginosa(CR-PA)碳青霉烯使用增加CRPA感染增加肠道定植、导致内源性感染筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRPA感染风险限制碳青霉烯使用能降低CRPA发生P=0.04ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,May2009.1983–1986.CRAB分离前抗生素使用C.G.Prates,etal.Epidemiol.Infect.2011.72.8％CRAB感染患者分离前30天内使用了碳青霉烯碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现的唯一独立的高危因子策略性使用碳青霉烯是减少耐药鲍曼及由此所致不良临床预后的关键YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947CarbapenemExposure－Carbapenem-ResistantAcinetobacterbaumanniiEmergenceandRapidSpreadofCarbapenemResistanceduringaLargeandSustainedHospitalOutbreakofMultiresistantAcinetobacterbaumannii.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Nov.2000,p.4086–4095碳青霉烯类与MD