社会发展领域科技攻关计划项目可行性报告

社会发展科技攻关计划项目可行性报告提纲一、概述1、项目提出背景2、项目的目的、意义二、项目立项的必要性及市场需求分析1、项目技术攻关的必要性2、项目的市场需求分析三、相关领域国内外技术现状、发展趋势及现有工作基础1、国内外技术现状、专利等知识产权情况分析2、国内外技术发展趋势3、现有的工作基础四、项目计划目标及主要研究内容1、主要目标2、研究与开发内容3、项目的技术关键，包括技术难点、创新点五、技术、经济效益、市场风险分析1、技术经济效益分析（含经济效益、社会效益）2、推广应用前景分析（含产业化可行性）3、项目实施的风险分析六、申请单位简况1、单位简况（生产经营及科研情况、资产及经济状况等）2、项目主要负责人简介3、课题组组成简况七、必要的支撑条件、组织措施及实施步骤1、必要支撑条件2、组织管理的措施3、组织实施的步骤八、计划实施进展、经费预算及来源渠道1、年度计划2、经费预算3、经费来源九、其它说明中药附子炮制技术优选及质量控制和废弃物的综合利用可行性报告一、概述1、项目提出背景附子为我国40种常用骨干中药材之一，始载于《神农本草经》，距今已有1300多年的历史，具有回阳救逆、温中止痛、散寒燥湿的功效，被称为“回阳救逆第一品”，临床及食疗保健应用十分广泛。我国陕西汉中是附子的原产地、生产区，被历代中药界内人士称之为“中国附子之乡”。2008年10月国家质量监督总局批准对“中药附子”实施地理标志产品保护。随着中药现代化和新药研究开发，及入世后贸易市场的拓宽，附子年需求量仍将持续增长。依据中国药材总公司的统计和预测，陕西汉中、四川江油两大主产区年种植进2万亩，不能满足全国正常需要量。国内市场以附子饮片为主要原料配方开发的系列产品达30多种，年需要量在4000顿以上，如附子理中丸、桂附地黄丸等这些系列产品以其优良药效而畅销国内外。而用于出口的附子优质商品，如白附片、黑顺片、盐附子等随着市场的拓宽，价格不断走高，有些几乎断线。进入21世纪，随着药源性疾病的不断增多，使人们对化学药品毒副作用的认识不断深入，而中药、天然药物等传统药物因其效果明显，且毒副作用小等优势和特色越来越被世界各地的人们所重视，深得国人和海外华夏子孙的信赖，具有坚实的市场基础和广阔的市场前景。在国际市场上，附子饮片作为各种中成药的原料和食用保健品供不应求，年需求2000吨以上，目前部分产品已经投入东南亚及欧洲市场，因此，附子等天然药物的原料药生产以及系列产品的研发是加入WTO后我国具有独特知识产权的朝阳产业。2、项目的目的、意义本项目以秦巴山区道地中药材毛茛科植物乌头（AaconitumcarmichaeliDebx．）为实验和生产验证材料，参考附子传统炮制方法，将现代药理学、病理学、药剂学以及现代分析检测技术应用于附子饮片生产的质量控制中，在比较研究的基础上建立附子规范化生产工艺规程和质量标准文件。利用现代分析检测技术对附子原料、饮片及影响饮片质量加工各环节中药用成分含量及变化进行研究，筛选优化相应的关键技术参数，制定出饮片陈品质量标准。对乌头地上部分茎叶等进行成分分析研究，考察其药用及其他使用价值，为乌头药用植物资源的综合利用提供科学依据。二、项目立项的必要性及市场需求分析1、项目技术攻关的必要性中药饮片的规范化加工和质量标准已成为国内中药产业化发展的潮流。根据国家有关部委“十一五”和2015年远景规划，政府还将继续对常用500种大宗中药材的饮片炮制工艺和质量标准化及原料基地建设进行研究管理。随着我国饮片的用量不断增加，开展附子中药饮片炮制工艺规范化和质量标准化研究，及其地上附属部分的综合利用研究，无疑对我国中药产业现代化具有重要意义。2、项目的市场需求分析附子是我国40种常用骨干中药材之一，其来源为毛茛科植物乌头（AaconitumcarmichaeliDebx.）。目前人工栽培的乌头均为野生乌头的驯化品种，我国陕西汉中是全国附子的两大主产区之一。根据有关调查，我省每年种植面积就在13000亩左右，汉中种植面积占99.5%。依据中国药材总公司的统计和预测，附子国内年需求量内销120万公斤，外贸出口年需求60万公斤。随着中药现代化和新药研究开发及入世后贸易市场的拓宽，附子年需求量仍将以30%的速度增长。另据调查，陕西汉、四川江油两大主产区年种植近2万亩，只能满足全国正常需要量的65%。而用于出口的附子优质商品，如刨附片、黑顺片、白附片、盐附子、天雄片市场走高，几乎断线。因而，利用附子炮制新技术、新工艺，生产出高档优质商品，既可增加国内外市场的覆盖率，牢固占据和开拓市场。而对附子地上部分茎叶等的研究，又可考察其综合利用价值。三、相关领域国内外技术现状、发展趋势及现有工作基础1、国内外技术现状、专利等知识产权情况分析附子(Radixaconitelateralispreparata，RALP)为毛茛科植物乌头AaconitumcarmichaeliDebx．子根的加工品。其味辛、甘，性大热，有毒。归心、脾、肾经，具有回阳救逆，补火助阳，散寒除湿，止痛的功效，被称为“回阳救逆第一品”。主要用于亡阳虚脱，肢冷脉微，阳痿，宫冷，心腹冷痛，虚寒吐泻，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛等症。分布于长江中、下游；北至秦岭和山东东部，南至广西北部，主产于四川、陕西、安徽、浙江、江苏，多为栽培品。附子在我国传统医学中应用广泛、历史悠久。早在《神农本草经》中就有附子的记载，《伤寒论》、《金匮要略》中的很多方剂也含附子，以后历代本草书中大多有附子的记载。现代药理研究表明附子具有以下作用：强心作用、抗心肌缺血、缺氧作用、强心率、对抗缓慢型心律失常的作用，抗炎作用，对中枢神经系统作用（镇痛），降糖作用，抗肿瘤、抗衰老等作用。附子被历代医家视为补火要药，明代张景岳将附子与人参、熟地、大黄列为“药中四维”。即是治病保命要药。火神派医家祝味菊则称附子“为百药之长”，一语道尽附子重要性。但附子大热，药性峻烈，而且有毒，历代医家应用起来不无顾忌其临床安全对患者造成的影响。因而附子在临床上占有重要地位及潜在开发价值。现代关于附子炮制方法众多，炮制品也有多种，但无不采用长时间的加工处理，虽能降毒，但费时费工，有的甚至把附子加工成了“药渣”。本课题旨在研究如何减少附子毒性，缩短炮制时间，并研究适合大生产的炮制工艺。1国外研究现状述评附子的主要成分为乌头碱，其主要活性成分是剧毒的双酯型生物碱。因有很强的毒性，曾用多种减毒方法进行炮制。尽管在汉方医学中附子是重要的生药之一，但在日本药典生药总则的468品目中，未包括附子，亦没有规定鉴定试验及质量评定的方法。现将国外研究现状述评如下：1.1附子采集时间、药理及定量法：日本学者滝昌则[4-5]等研究认为9-10采集的附子乌头碱的含量高并且稳定。中乌头碱、生附子与制附子的LD50分别为5.64mg／kg3．03g／kg与10g／kg。制附子的50min加工品显示镇痛的剂量为500mg／kg，相当于中乌头碱0．05mg／kg的作用。日本学者能势充彦[1]为调查市场流通的生药附子以及含有附子的方剂间的相互差异，取市售的中国炮制附子(片)、制附子末及八味地黄丸、麻黄附子细辛汤、桂枝加术附汤等含附子的方剂，建立了以分析单酯型乌头碱为主的定量法，实验结果证明以单酯型乌头碱为指标成分的HPLC定量法适用于附子的鉴定试验及质量管理。1.2附子及其制剂临床应用研究：附子及其制剂临床应用研究是最多的，如长坂和彦[2]、田中[3]等曾对服用含有附子的汉方方剂患者进行调查，认为除子本身的副作用外，季节因素、煎煮器等都会引起生物碱的变化，因此服药指是非常重要的。中田真司[6]并用当归芍药散加附子使长期应用甲氨蝶呤(MTX)治疗类风湿关节炎出现的间质性肺炎、全身倦怠等副作用得以改善。日本学者报道了4例运用薏苡附子败酱散治疗获效的病例，认为该方对阴证偏虚(病程迁延，抵抗力低下的状态)；皮肤于燥(未必是全身性的，仅是局部表现亦可)。另外，对无回盲部周围抵抗、放射性压痛者，该方亦有效[7]。日本研究与应用麻黄附子细辛汤较多，除单方使用之外，还与桂枝汤合方治疗过敏性鼻炎，与桂枝汤去芍药合方而成桂姜枣草黄辛附汤治疗慢性头痛、感冒等症，均获较好疗效[8]。也有学者研究表明临床治疗过程中若疗效不明显时，加用少量附子可提高疗效[9]。1.3附子及其复方制剂中乌头碱测定方法：国外学者附子及其复方制剂中乌头碱测定方法有：非水滴定法[10]、具有酯键的生物碱的测定方法，如丁硫酸铁胺一羟肟酸反应比色[11]，日本学者吉田初代[12]报道的复合缓冲纸层析一紫外比色法，测定双酯型生物碱的量，北川熏等[13]采用高效液相色谱法，测定多种中药中乌头类生物碱含量，而KojiWada[14]等采用大气压化学电离技术(APCL—MS)对kobusine，pseudokobusine，dehydrolucid—usculine等6种不含苯甲酰基生物碱进行测定，亦有用日本学者用气相色谱分析了乌头属中生物碱[15]。国外关于附子的研究报道较少，能查阅到的文献集中在复方临床应用、含量测定、药理试验等，少有炮制工艺研究，其综合利用文献更是少见。2国内研究现状述评国内现已报道附子的化学成分，主要是生物碱类物质，此外还有脂类物质以及多糖等。药理作用如对心血管系统：强心作用、抗心肌缺血、缺氧作用、强心率、对抗缓慢型心律失常的作用，抗炎作用，对中枢神经系统作用（镇痛），降糖作用，抗肿瘤、抗衰老等作用。炮制研究方面虽较多，但大多是传统加工方法或在其基础上进行的改进，缺乏现代化炮制工艺研究和大生产研究。2.1附子炮制工艺及含量测定研究：《中华人民共和国药典》2010版规定附子为毛茛科植物乌头AconitumcarmichaeliiDebx.的子根的加工品。6月下旬至8月上旬采挖，除去母根、须根及泥沙，习称“泥附子”，再以食用胆巴等经长时间加工成下列规格:“盐附子”、“黑顺片”、“白附片”，甘草，黑豆[16-17]制淡附片，亦有用豆腐制者[16]对附片（黑顺片和白附片）质量的要求：含双酯型生物碱以新乌头碱、次乌头碱和乌头碱的总量计（不得过0.020％），含生物碱以乌头碱计，不得少于1.0%，含苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱及苯甲酰新乌头原碱的总量不得少于0.010%为质量控制指标。煎煮时间与方法上选择附子宜热水煎煮40min以上或者直接煎煮50min以上[20]。经实验证明附子皮中生物碱的含量高，毒性大，为了保证其临床有效性与安全性，黑顺片与白附片临床应用应有所区分[21]。经指纹图谱研究即使同一产区的附子药材，由于加工地和加工时间的不同，同一炮制品不同批次之间的指纹图谱存在很大的差异。黑顺片和白附片之间的相似度较高，盐附子与他们之间的相似度较低[22]。张化为[18]等研究表明煎煮能有效减小附子毒性且总生物碱含量基本不变，为临床大剂量使用附子提供依据。炮制方法研究方面，周林[23]等采用高效液相色谱法分析附子不同炮制品中6个生物碱的含量，结果是蒸附片、炒附片、黑顺片、白附片、淡附片、炮附片中双酯型生物碱的量都得到有效降低，但蒸附片和炒附片中单酯型生物碱的含量明显增加。说明蒸制法、炒制法与《中国药典》炮制法一样，具有相同的炮制减毒能力，但蒸制法和炒制法又能增加毒性小、疗效好的单酯型生物碱类的量，优于《中国药典》炮制法。王昌利等[19]采用蒸法和煮法，结合蒸煮时间，以分光光度法测定不同条件炮制品的附子总生物碱及酯型生物碱含量，优选蒸制10h附子中总生物碱含量较高，酯型生物碱含量较低，故认为此工艺为最佳工艺。2.2附子配伍减毒增效：附子与干姜、甘草配伍减毒增效：张广平等[25]研究表明附子配伍甘草后合煎液毒性成分低于单煎液，但附子配伍甘草后对附子抗炎和镇痛药效没有明显影响。黄齐慧等[26]、陈佳江等[27]采用紫外分光光度法测定不同附子炮制品与干姜不同比例配伍前后总生物碱的煎出量各不相同，但配伍干姜后各组总生物碱煎出量均有所增加。说明热性的附子配伍热性的干姜后增强了附子回阳救逆、补火助阳的功效，也印证了“附子无姜不热”这一传统的药性理论。