神奇的手性现象与不对称催化

神奇的手性现象与不对称催化不知道大家有没有注意到生活中的一个有趣现象，就是无论你怎么摆姿势，都无法将自己的左手和右手重合。而当你拿一面镜子时就会发现，左手在镜子里的像刚好跟你的右手重合。我们把这种有趣的现象就叫做手性，即一个物体不能跟自己的镜像重合，我们就说这个物体具有手性。在自然界中手性现象广泛存在。例如喇叭花的缠绕方向是手性的，把右旋的喇叭花强行左旋缠绕，它也会自动恢复右旋；动物中的海螺同样是右旋世家，出现左旋海螺的概率是百万分之一；同样，组成我们生命体基本单位的氨基酸同样具有手性，除了极少数生物体内存在右旋氨基酸外，组成地球生命体的几乎都是左旋氨基酸；另外供给人体能量的葡萄糖都是右旋的，绝大多数生物遗传的物质基础DNA也是以右旋方式相互缠绕成的双螺旋结构等等许多例子，由此可见手性是许多物体的一项重要特点。在化学领域中，手性现象同样广泛存在，而有机分子的手性通常是由不对称碳引起的。在一个有机分子中，碳原子通过共价键能与四个其它原子或基团相连。当相连的四个原子或基团互不相同时，就会产生手性，我们称该有机分子为手性分子。两个互为镜像的手性分子构成一对对映异构体。互为对映异构体两个手性分子在原子组成上完全一致，许多宏观物理性质如熔点、沸点、溶解性等，甚至许多微观化学反应性能也完全相同。我们通常是通过手性分子的光学特征对其识别。例如，如果手性分子所配成的溶液能使平面偏振光按顺时针方向旋转，我们称这个对映体为右旋体，记作（+）或者D；相反能使平面偏振光按逆时针方向旋转的对映体，称之为左旋体，记作（-）或者L。当等量的对映体分子混合在一起时，不会引起平面偏振光的旋转，我们称之为外消旋体。手性分子的右旋体和左旋体在生物体内的生理生化性质有时差不多，有时却差别极大。上世纪60年代前后，很多妊娠妇女通过服用沙利度胺（Thalidomide，反应停）来镇痛和止咳，治疗效果很好。但是随即而来的是，不少妇女生下的婴儿都是短肢畸形的怪胎。其实这种合成药物是两种对映体的混合物，这种药的右旋体的确有镇静作用，但是它的左旋体却有着强烈的致畸作用。当时人们并没要发现这个问题，结果导致了惨痛的悲剧。据统计，这一悲剧事件导致了一万两千多个畸形儿的诞生。沉痛的教训惊醒了人们，也使人们对手性分子，以及它们与生命的关系有了更深刻的认识。特别是在与人们息息相关的药物中，如果含有手性中心，我们一定要弄清楚它每隔异构体的生理生化活性。药物在研制成功后，要经过严格的生物活性和毒性试验，以避免其中所含的另一种对映体对人体的危害。长期以来，人们主要靠从自然界获取手性化合物。但随着现代社会对手性化合物需求的急剧增加，天然手性化合物无论从种类还是数量上都已远远不能满足这一需求，利用化学方法获取手性化合物成为必然的选择。但人们在进行化学合成时，往往得不到单一的同手性物质，而是得到一对对映体的等量混和物，即上面提到的外消旋体。对于医药公司而言，他们每生产一次药物就要费劲周折，通过拆分等方法，把其中占一半含量的无效对映体分离出来。如果无法找到这一半对映体的利用价值，那它们就是废物，既增加了成本，又浪费了资源。在这种背景下，怎样高效地、高选择性地用化学方法合成我们所需绝对构型的手性化合物便成为一个急需解决的科学问题。在这一背景下，“不对称催化”应运而生。不对称催化是指在少量不对称催化剂的诱导下，高效率地获得手性分子的不对称合成反应，它的神奇之处就在于“可以实现用少量手性催化剂获得到大量的手性化台物，实现手性增殖，是最手性经济的方法”。其核心是手性催化剂。那么手性的催化剂是如何在反应过程中诱导生成手性分子的呢？它的作用机理是这样的：在化学反应中，不对称催化剂先和一种底物结合，然后进攻另一种反应物，这时它有两个方向可以接近反应位点，由于不对称催化剂的空间结构以及电子云的影响，导致了从一个方向进攻时的能量要比从另一个可能的方向低，最终使产物中一种对映体的量超过另外一种。这个过程也可以用握手来形象地解释：当你伸出右手去和对方握手时，对方用右手要比用左手配合更好，而你的右手就好比神奇的手性催化剂。不对称催化因为其独特的优势成为手性合成中极具吸引力和最富挑战性的研究方向，过去几十年的时间里吸引了很多优秀的科学家投身这一领域。其中三位科学家诺尔斯、野依良冶和夏普莱斯因为在该领域里的开创性工作，分享了2001年诺贝尔化学奖。1968年，美国孟山都的诺尔斯将手性膦配体与铑金属配合物组成的手性催化剂成功地用于取代苯乙烯的不对称催化氢化反应中，实现了不对称催化反应中首例高对映选择性合成，成为不对称催化反应研究的里程碑。后来，该方法被孟山都公司成功地应用于治疗帕金森病的药物-手性多巴胺的合成中。诺尔斯的成功也极大地鼓励了后来者投身于不对称催化这一研究领域，而探索催化效果更好的手性催化剂成为研究热点。上世纪八十年代，日本科学家野依良冶等在诺尔斯的基础上开发出了一种被称作BINAP的手性化合物，它和金属配位生成的手性催化剂能够将烯烃100％的不对称还原成手性分子．达到了像酶一样的催化效率，这也成为不对称催化发展史上又一次历史性的飞跃。随后，野依良冶将不对称催化还原应用到衣康酸、脱氢二肽、薄荷醇、降冰片二烯等萜烯类以及某些抗生素药物的合成中,并和日本高砂香料工业株式会社合作,使薄荷醇等合成天然香精得以工业规模生产。而美国科学奖夏普莱斯在上世纪八十年代用手性钛酸酯及过氧叔丁醇成功地实现了烯丙醇不对称环氧化反应，这一合成方法被看作是不对称催化氧化的经典合成，称为Sharp1ess反应。由该方法合成的中间体被广泛地应于制备其他手性化合物，如著名的治疗心脏病的药物“β-阻断剂”。目前，不对称催化的研究已经取得到了长足的进展，各类重要有机反应都相继发展了有效的催化体系，数以万计的配体被合成和应用。除了金属配合物催化，在不对称催化领域中还发展了有机小分子催化、酶催化的方法，也都取得了丰富的研究成果。总之，不对称催化合成已应用到几乎所有的有机反应类型中，并开始成为工业上，尤其是制药工业合成手性物质的重要方法。目前世界上使用的药物总数约为1900种，手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。不对称催化合成研究现在依然处在方兴未艾的发展阶段，许多与手性相关的科学问题还有待解决。例如，手性催化剂大部分只对特定的反应、甚至特定的底物有效，没有广泛适用的手性催化剂，而且多数手性催化剂转化数较低，稳定性不高，难以回收和重复使用等等。因此，如何设计合成高效、新型的手性催化剂，探讨配体和催化剂设计的规律，解决手性催化剂的选择性和稳定性，以及研究手性催化剂的设计、筛选、负载和回收的新方法是不对称催化研究领域面临的新挑战。21世纪无疑是手性技术的世纪，我们相信不对称催化将继续成为研究的热点，并将发挥其更大的力量。神奇的手性现象与不对称催化不知道大家有没有注意到生活中的一个有趣现象，就是无论你怎么摆姿势，都无法将自己的左手和右手重合。而当你拿一面镜子时就会发现，左手在镜子里的像刚好跟你的右手重合。我们把这种有趣的现象就叫做手性，即一个物体不能跟自己的镜像重合，我们就说这个物体具有手性。在自然界中手性现象广泛存在。例如喇叭花的缠绕方向是手性的，把右旋的喇叭花强行左旋缠绕，它也会自动恢复右旋；动物中的海螺同样是右旋世家，出现左旋海螺的概率是百万分之一；同样，组成我们生命体基本单位的氨基酸同样具有手性，除了极少数生物体内存在右旋氨基酸外，组成地球生命体的几乎都是左旋氨基酸；另外供给人体能量的葡萄糖都是右旋的，绝大多数生物遗传的物质基础DNA也是以右旋方式相互缠绕成的双螺旋结构等等许多例子，由此可见手性是许多物体的一项重要特点。在化学领域中，手性现象同样广泛存在，而有机分子的手性通常是由不对称碳引起的。在一个有机分子中，碳原子通过共价键能与四个其它原子或基团相连。当相连的四个原子或基团互不相同时，就会产生手性，我们称该有机分子为手性分子。两个互为镜像的手性分子构成一对对映异构体。互为对映异构体两个手性分子在原子组成上完全一致，许多宏观物理性质如熔点、沸点、溶解性等，甚至许多微观化学反应性能也完全相同。我们通常是通过手性分子的光学特征对其识别。例如，如果手性分子所配成的溶液能使平面偏振光按顺时针方向旋转，我们称这个对映体为右旋体，记作（+）或者D；相反能使平面偏振光按逆时针方向旋转的对映体，称之为左旋体，记作（-）或者L。当等量的对映体分子混合在一起时，不会引起平面偏振光的旋转，我们称之为外消旋体。手性分子的右旋体和左旋体在生物体内的生理生化性质有时差不多，有时却差别极大。上世纪60年代前后，很多妊娠妇女通过服用沙利度胺（Thalidomide，反应停）来镇痛和止咳，治疗效果很好。但是随即而来的是，不少妇女生下的婴儿都是短肢畸形的怪胎。其实这种合成药物是两种对映体的混合物，这种药的右旋体的确有镇静作用，但是它的左旋体却有着强烈的致畸作用。当时人们并没要发现这个问题，结果导致了惨痛的悲剧。据统计，这一悲剧事件导致了一万两千多个畸形儿的诞生。沉痛的教训惊醒了人们，也使人们对手性分子，以及它们与生命的关系有了更深刻的认识。特别是在与人们息息相关的药物中，如果含有手性中心，我们一定要弄清楚它每隔异构体的生理生化活性。药物在研制成功后，要经过严格的生物活性和毒性试验，以避免其中所含的另一种对映体对人体的危害。长期以来，人们主要靠从自然界获取手性化合物。但随着现代社会对手性化合物需求的急剧增加，天然手性化合物无论从种类还是数量上都已远远不能满足这一需求，利用化学方法获取手性化合物成为必然的选择。但人们在进行化学合成时，往往得不到单一的同手性物质，而是得到一对对映体的等量混和物，即上面提到的外消旋体。对于医药公司而言，他们每生产一次药物就要费劲周折，通过拆分等方法，把其中占一半含量的无效对映体分离出来。如果无法找到这一半对映体的利用价值，那它们就是废物，既增加了成本，又浪费了资源。在这种背景下，怎样高效地、高选择性地用化学方法合成我们所需绝对构型的手性化合物便成为一个急需解决的科学问题。在这一背景下，“不对称催化”应运而生。不对称催化是指在少量不对称催化剂的诱导下，高效率地获得手性分子的不对称合成反应，它的神奇之处就在于“可以实现用少量手性催化剂获得到大量的手性化台物，实现手性增殖，是最手性经济的方法”。其核心是手性催化剂。那么手性的催化剂是如何在反应过程中诱导生成手性分子的呢？它的作用机理是这样的：在化学反应中，不对称催化剂先和一种底物结合，然后进攻另一种反应物，这时它有两个方向可以接近反应位点，由于不对称催化剂的空间结构以及电子云的影响，导致了从一个方向进攻时的能量要比从另一个可能的方向低，最终使产物中一种对映体的量超过另外一种。这个过程也可以用握手来形象地解释：当你伸出右手去和对方握手时，对方用右手要比用左手配合更好，而你的右手就好比神奇的手性催化剂。不对称催化因为其独特的优势成为手性合成中极具吸引力和最富挑战性的研究方向，过去几十年的时间里吸引了很多优秀的科学家投身这一领域。其中三位科学家诺尔斯、野依良冶和夏普莱斯因为在该领域里的开创性工作，分享了2001年诺贝尔化学奖。1968年，美国孟山都的诺尔斯将手性膦配体与铑金属配合物组成的手性催化剂成功地用于取代苯乙烯的不对称催化氢化反应中，实现了不对称催化反应中首例高对映选择性合成，成为不对称催化反应研究的里程碑。后来，该方法被孟山都公司成功地应用于治疗帕金森病的药物-手性多巴胺的合成中。诺尔斯的成功也极大地鼓励了后来者投身于不对称催化这一研究领域，而探索催化效果更好的手性催化剂成为研究热点。上世纪八十年代，日本科学家野依良冶等在诺尔斯的基础上开发出了一种被称作BINAP的手性化合物，它和金属配位生成的手性催化剂能够将烯烃100％的不对称还原成手性分子．达到了像酶一样的催化效率，这也成为不对称催化发展史上又一次历史性的飞跃。随后，野依良冶将不对称催化还原应用到衣康酸、脱氢二肽、薄荷醇、降冰片二烯等萜烯类以及某些抗生素药物的合成中,并和日本高砂香料工业株式会社合作,使薄荷醇等合成