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星形胶质细胞与帕金森病的研究进展摘要:帕金森病(Parkinson’sdiseasePD)是一种锥体外系功能障碍引起的,病理特征为脑黑质致密体部位多巴胺能神经元变性和路易体(Lewybody)形成为特征的慢性神经退行性疾病,是中老年人常见的中枢神经系统变性疾病。星形胶质细胞可能参与了其发病过程,近年来的研究表明星形胶质细胞在帕金森病(PD)的发病学中起着重要作用,一方面星形胶质细胞可能通过分泌神经元所需的神经营养因子和细胞因子以及合成单胺类代谢酶等发挥神经保护作用;另一方面在刺激因子作用下活化的星形胶质细胞可能通过释放炎症因子、氧自由基、影响谷氨酸和自由铁的代谢等促进PD的发生发展。[关键词]星形胶质细胞;帕金森病;多巴胺能神经元;神经保护帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)是以中脑黑质多巴胺(DA)能神经元进行性变性缺失和路易体(Lewybody)形成为特征的神经变性疾病,目前尚无法根治,因此明确PD的病因和发病机制对寻找有效的神经保护药物或疗法尤为重要。研究表明胶质细胞在PD的发生发展中起重要作用。小胶质细胞介导的炎症反应和氧化应激加剧了脑内黑质DA能神经元的死亡[1],而对星形胶质细胞的作用研究还不够明确。但是星形胶质细胞在PD中的作用已日益受到关注,普遍认为星形胶质细胞在PD中起双重作用。1.星形胶质细细胞概述及生物学功能星形胶质细胞是中枢神经系统内数量最多、分布最广、体积最大的胶质细胞,其特异性标记物是胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)。星形胶质细胞不论在形态、受体的分布及胞质活性物质的含量等方面都存在明显的异质性,它还具有“胶质网络”(Gialnetwork)形成特性。星形胶质细胞不仅是构成中枢神经系统的基本骨架,而且是其功能活动的重要参与者[2],主要作用如下:①合成和分泌多种细胞因子,如GDNF、NGF、bFGF、IL-1、TNF-β等,对神经元的生存、发育和分化起重要作用;②支持、隔离和绝缘作用;③调节神经元代谢和稳定微环境,如转运神经活性氨基酸、参与葡萄糖代谢、调节和控制细胞内钙以及对钾离子的缓冲作用等;④表达多种神经递质和神经调质的受体,如Ach受体、肾上腺素受体、DA受体、5-HT受体、GABA受体等;⑤引导发育神经元迁移;⑥促进神经再生和修复;⑦合成和分泌的神经营养因子、趋化因子和细胞因子参与神经系统疾病的免疫反应[3];⑧血脑屏障的重要组成成分,参与血脑屏障的诱导维持和局部脑血流的调节;⑨抗氧化损伤作用;⑩与神元在信息交流和递质传递方面具有交互作用。此外,星形胶质细胞同样具有可兴奋性,可以钙波的独特形式传递信息,并在神经元突触发生、突触数目和效能、界定神经核团的形成以及在中枢神经系统变性疾病(如PD、阿尔茨海默病)的发生发展方面具有重要作用。2星形胶质细胞在帕金森中所起到的作用2.1星形胶质细胞在PD中的保护机制2.1.1星形胶质细胞分泌神经营养因子AS分泌的神经生长因子(nervegrowthfactor.NGF),纤维粘连蛋白、碱性成纤维细胞生长因子(baslcflbroblastgrowthfactor,BFGF)、层粘连蛋白、一氧化氮(NO)等,能对神经元的营养、再生和分化具有重要作用。BFGF可能通过启动立早基因e-fos表达,进而提高黑质纹状体GABA能神经元轴突的生长;生长因子能修复神经元毒性损伤。近年研究发现ASThy-1糖蛋白能结合神经元位点,进而诱导神经元轴突生长[4].2.1.2合成谷胧甘肤过氧化物酶谷胧甘肤过氧化物酶在有过氧化氢存在下,能催化谷胧甘肤转变为氧化型的金属酶,减少局部组织的自由基含量,进而减轻对神经细胞的损伤。由于星形胶质细胞可通过抗氧化应激作用,降低周围主组织的自由基,而发挥重要的神经保护作用。这种保护作用对于氧化应激的优先选择性靶点一黑质纹状体DA能神经元更加重要[5]。中枢神经系统中星形胶质细胞能释放大量谷胧甘肤,在谷胧甘肤过氧化物酶作用下,能防止过氧化氢转为高毒性的轻自由基,进而减轻神经元的损伤。该机制可能通过ATP—依赖转运体,多药耐药相关蛋白(MrPI),NMDA受体所介导。2.2星形胶质细胞在帕金森病中的损伤作用及可能机制2.2.1释放一氧化氮(NO)星形胶质细胞NO产生增多,并与超氧阴离子结合形成氧自由基,造成细胞损伤。可能机制为NO能破坏线粒体膜功能,影响呼吸链复合体I,造成细胞内钙离子蓄积,引起NOS作用增强,又进一步引起NO的产生增多。2.2.2合成肿瘤坏死因子(TNF—a)在DA能神经元的细胞膜上有TNF—a受体,包括P75TNF-Rll和P55TNF-Rl,前者增强后者的功能。有研究者发现PD患者TNF—a受体表达增加,特别是P5TNF一Rl,并且对脑脊液进行TNF—a。检测,发现其水平也成倍增加。这可能是TNF—a导致DA能神经元损伤的原因之一。2.2.3星形胶质细胞参与PD的氧化应激和兴奋毒性机制多巴胺能神经元中多巴胺的代谢产生较多自由基,同时多巴胺的自身氧化产生大量铁离子,该离子能与DA代谢中产生的过氧化氢发生氧化反应,产生轻自由基,进而引起黑质部位神经元损伤。神经元的兴奋性毒性为神经元上兴奋性受体长期受到刺激,最终导致神经元死亡。星形胶质细胞能合成谷氨酸,谷氨酸为兴奋性氨基酸,对神经元膜上受体具有激活作用,进而可能产生细胞毒性作用。2.2.4星形胶质细胞激活后表达的一系列蛋白可能参与PD的发生近年来有研究发现5100日在MPTP小鼠纹状体中有表达,并且免疫组化染色发现仅存在GFAP+星形胶质细胞。此外bystln蛋白、HO-1蛋白在PD的发生中起到重要作用。3.总结与展望胶质细胞在神经系统中是一类数量较多的群体,约占中枢神经系统所有神经细胞总数的90%,而其中的星形胶质细胞又是胶质细胞的主要组成成分。在PD中,星形胶质细胞既可能对DA能神经元有保护作用,也可能对其具有毒性作用。在PD的早期,可能其保护作用占主导。随着病情的发展,其毒性作用逐渐明显。通过对星形胶质细胞与神经元间相互作用的了解,有可能为治疗帕金森病提供新思路。参考文献[1]WhittonPS.InflammationasacausativefactorintheaetiologyOfParkinson'sdisease.BriJPharmacol,2007,150(8):963-976.[2]MarkiewiczI,LukomskaB.TheroleofastrocytesinthePhysiologyandpathologyofthecentralnervoussystem.ActaNeurobioExp,2006,66(4):343-358.[3]BenarrochEE.Neuron-astrocyteinteractions:partnershipfornormalfunctionanddiseaseinthecentralnervoussystem.MayoClinProc,2005,80(10):1326-1338.[4]Yokoyama.H.Roleofglialcellsinneurotoxln-inducedanlmalmodelsofParklnson’sdisease[J].NeurolScl,2011,32(l):l-7..[5]Yamamoto.N.ProteasomeinhibitioninducesglutathionesynthesisandProtectscellsfromoxidatlivestress:relevancetoParklnsondlsease[J].JBiolChem,2007,282(7):4364-4372.[6].吕风月,赵咏梅.星形胶质细胞在帕金森病发病机制中的作用【J】.基础医学与临床,2008,28(5):516-518.[7].白龙梅,李学忠.星形胶质细胞在帕金森病中的作用研究现状【J】.国际神经病学神经外科学杂志,2007,34(5):463-467.[8].尹琳琳,朱兴族.帕金森病的发病机制及其药物治疗研究进展【J】.国外医学(药学分册),2006(2):93-110.
本文标题:神经生物学
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