第05章芳酸及其酯类药物2.

第五章芳酸及其酯类药物的分析一、分类根据结构分为:▲水杨酸类▲苯甲酸类▲其它芳酸RNH2胺NH2芳胺芳伯氨基RCOOH羧酸COOH芳酸1、水杨酸类代表药物有COOHOCOCH3COONaOHCOONaOHNH2阿斯匹林水杨酸（钠）对氨基水杨酸（钠）2、苯甲酸类代表药物COOHIIINHCOCH3CH3COHN苯甲酸羟苯乙酯泛影酸COOHCOOCH2CH3OH3、其它芳酸代表药物OHSO3H.NHC2H5C2H5OHCH2CHCH3CH3COOHCH3CH止血敏布洛酚OHSO3H.NHC2H5C2H5OHCH2CHCH3CH3COOHCH3CHOHSO3H.NHC2H5C2H5OH二、结构特征：苯环与羧基直接连接芳酸酯芳酸酯羧基通过其他基团与苯环连接其他芳酸其他芳酸酯1.芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在3～6之间，属中等强度的酸或弱酸；—X、—NO2、—OH等吸电子取代基存在使酸性增强—CH3、—NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱邻位取代间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强2.芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。6.取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量4.UV5.IR7.色谱法—制剂分析第一节苯甲酸类药物的分析一、结构与性质（一）结构：苯环上直接连接羧基COOH（Na）COOCH2CH3OH（二）性质：1、性状：白色固体，结晶性粉末。游离类易溶于有机溶剂；盐类易溶于水。2、酸性：游离羧基，所以显酸性；酯类水解后显酸性。可以利用该性质采用酸碱滴定法测定其含量。3、FeCl3反应：COOH+2FeCl3+3NaOH赭色沉淀COO-3Fe·Fe(OH)34、分解性：发生分解反应，分解产物可以发生特殊反，应用于鉴别和含量测定。二、鉴别试验三氯化铁反应：1、苯甲酸、苯甲酸钠苯甲酸的钠盐水溶液或苯甲酸钠的中性水溶液，与三氯化铁试液作用生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀+2FeCl3+3NaOH2、丙磺舒++2FeCl3+3NaOH米黄色沉淀COOHCOO-3Fe·Fe(OH)3COOSO2N（CH2CH2CH3）23·Fe赭色沉淀二、分解产物的反应1、苯甲酸钠+H2SO4苯甲酸（白色升华物）可供鉴别2、丙磺舒+NaOHNa2SO3Na2SO43、泛影酸加热碘蒸气（紫色）供鉴别三、其他方法1、薄层色谱法：泛影酸色谱条件：硅胶HF254薄层板展开剂：正丁醇-冰醋酸-水（4：1：5）紫外灯（254nm)下检视2、紫外分光光度法羟苯乙酯（5µg/mL）λmax=259nmA≈0.48丙磺舒（20µg/mL）λmax=249nmA≈0.67λmax=225nm3、红外分光光度法三、杂质检查（一）羟苯乙酯中杂质检查杂质：游离水杨酸方法：见阿司匹林中的杂质检查项下（二）泛影酸中杂质检查1、游离碘：泛影酸为有机碘化物，对空气、日光和温度较敏感，受其影响易析出碘。检查原理：淀粉遇碘变蓝检查方法：2、卤化物：加硝酸银试液后比浊3、碘化物：过氧化氢氧化生成碘显色，与碘化钾试液同法处理后比色。4、氨基化合物：芳香第一胺类化合物检查方法：重氮化-耦合反应可见分光光度法侧吸收度（三）布美他尼的杂质检查芳香第一胺类化合物检查方法：同上四、含量测定（一）酸碱滴定法1、直接酸碱滴定法：pKa3～6能够满足直接酸碱滴定法要求的化合物：苯甲酸、丙磺舒、布美他尼；滴定液：氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）指示剂：酚酞或甲酚红2、剩余酸碱滴定法羟苯乙酯酯键+碱水解产物用酸滴定过量的碱COOHOCOCH3+2NaOHCOONaOH+CH3COONa2NaOH（过量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O水解：剩余滴定：优点：消除了酯键水解的干扰缺点：酸性杂质干扰3、双相酸碱滴定法：苯甲酸钠采用双相溶剂：水-乙醚（二）银量法：泛影酸泛影酸+锌粉无机碘化物滴定液：硝酸银滴定液指示剂：署红指示液第二节水杨酸类药物的分析一、结构与性质（一）结构在苯环上连接有羧基和酚羟基COOHOCOCH3COONaOHCOONaOHNH2阿司匹林水杨酸钠对氨基水杨酸钠（二）性质1、性状：白色结晶（结晶性粉末）2、显酸性：易溶于氢氧化钠及碳酸钠试液3、FeCl3反应（具有游离酚羟基）生成紫堇色配位化合物，可用于鉴别。4、重氮化-偶合反应（芳香第一胺结构）生成猩红色沉淀，可用于鉴别和含量测定。5、水解性：酯键（一）FeCl3反应OHCOOH弱酸性中性orFeCl3紫堇色1.水杨酸双水杨酸酯、对氨基水杨酸钠COO-O-2Fe3Fe二、鉴别试验OCOCH3COOHH2OCOOHOHCH3COOH++2、阿司匹林、贝诺酯（酯键水解后与三氯化铁反应）（二）、水解反应阿司匹林中酯键水解COOHOCOCH3+Na2CO3COONaOH+CH3COONa+CO22COONaOH+H2SO42COOHOH+Na2SO42CH3COONa+H2SO42CH3COOH+Na2SO4（三）、重氮化-偶合反应对氨基水杨酸钠具有芳香第一胺结构或潜在芳伯氨基的药物，在盐酸酸性溶液中，与亚硝酸钠试液发生重氮化反应，生成重氮盐，与碱性β—萘酚偶合产生橙红色沉淀。ArNH2HClNaNO2重氮盐橙黄～猩红色萘酚OH-（四）其他方法1、紫外分光光度法：贝诺酯（7.5µg/mL）λmax=240nm百分吸收系数为730～760。2、红外分光光度法三、杂质检查（一）、阿司匹林中的杂质检查1、溶液的澄清度检查：检查碳酸钠试液中不溶物酚类（如苯酚）醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯杂质在碳酸钠试液中不溶，而阿斯匹林溶于碳酸钠试液。2、水杨酸来源：生产过程中乙酰化不完全或贮藏过程中水解产生。原理：阿斯匹林无酚羟基，不与高铁反应。水杨酸有酚羟基，与高铁反应生成紫堇色（二）、对氨基水杨酸中的杂质检查杂质来源:①未反应完全的原料间氨基酚②遇热受潮生成间氨基酚,再被氧化成二苯醌型化合物检查方法:①双相滴定法②HPLC(USP24)利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。四、含量测定（一）、酸碱滴定法1、直接滴定法阿司匹林(原料)原理：阿司匹林具有游离羧基，具有酸性，以标准碱滴定液直接滴定。方法:取本品约0.4g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定.每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02的C9H8O4。终点滴定酚酞中性乙醇NaOHsolSCOOHOCOCH3+NaOHCOONaOCOCH3+H2O（1）测定方法及计算Ka=3.27×10-4反应摩尔比为1∶1（2）讨论①中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯键水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言②优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸）③适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定2、水解后剩余滴定法原理:阿斯匹林酯结构在碱性溶液中易于水解,加入定量过量的氢氧化钠滴定液,加热使酯水解,剩余的碱用酸回滴.需做空白试验校正.目的：NaOH在加热时易吸收CO2,用酸回滴定会消耗酸，影响结果3、两步滴定法适用于阿斯匹林片阿司匹林肠溶片氯贝丁酯片剂稳定剂:酒石酸或枸橼酸分解产物:水杨酸和醋酸第一步:中和第二步:水解和测定（二）、对氨基水杨酸钠含量测定——亚硝酸钠滴定法对氨基水杨酸钠具有芳伯氨基,能在盐酸存在下与亚硝酸钠定量地发生重氮化,生成重氮盐.（三）．紫外分光光度法（四）高效液相色谱法1、阿司匹林栓剂的含量测定第三节其他芳酸类药物的分析一、结构与性质（一）结构：含有苯环和羧基，但羧基不直接连接在苯环上CH2CHCH3CH3COOHCH3CH苯丁酸氮芥布洛芬NCH2CH2ClCH2CH2ClCOOHCH2CH2（二）性质1、性状：2、异羟肟酸铁反应：本类药物属于脂肪酸或其酯类，其酯与盐酸羟胺及三氯化铁试液作用，可生成有色的异羟肟酸铁，用于鉴别。二、鉴别试验（一）异羟肟酸铁反应1、氯贝丁酯OOCC3ClCOOC2H5CH3NH2OH.HClCH3KOHCl3CONHOKCH3CH3FeCl3HClClOCCH3CH3CONHO·Fe3+（紫色）2、布洛芬布洛芬（羧基）+乙醇SOCl酯+盐酸羟胺OH-异羟肟酸盐+FeCl3H+异羟肟酸铁（二）水解产物的反应依他尼酸（α、β不饱和酮结构）在碱性水溶液里分解，生成甲醛与变色酸钠和硫酸，显深紫色，可供鉴别。红色至暗紫色（三）其他方法1、紫外分光光度法2、红外分光光度法三、杂质检查四、含量测定98：80．鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是（C）A.碘化钾B.碘化汞钾C.三氯化铁D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾95：129.乙酰水杨酸片剂可采用的测定方法为（CD）A.非水滴定法B.水解后剩余滴定法C.两步滴定法D.柱色谱法E.双相滴定法98：134．测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是（BC）A.重量法B.酸碱滴定法C.高效液相色谱法D.络合滴定法E.高锰酸钾法99：81.两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量=180.16）的量是（A）A.18.02mgB.180.2mgC.90.08mgD.45.04mgE.450.0mg反应摩尔比为1∶1mlmgLgmolgLmolncMT02.1802.18116.1801.096：78．苯甲酸钠的含量测定，采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为（D）–A.水—乙醇B.水—冰醋酸C.水—氯仿D.水—乙醚E.水—丙酮阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是（C）A.苯酚B.乙酰水杨酸C.水杨酸D.醋酸钠E.醋酸苯酯水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH值是（D）A.pH10.0B.pH2.0C.pH7～8D.pH4～6E.pH2.0±0.1两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定反应的作用是（B）A.测定阿司匹林含量B.消除共存酸性物质的干扰C.使阿司匹林反应完全D.便于观测终点E.有利于第二步滴定对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是（B）A.水杨酸B.间氨基酚C.氨基酚D.苯酚E.苯胺采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的目的是（A）A.防止反应产物的干扰B.乙醚层在水上面，防止样品被氧化C.消除酸碱性杂质的干扰D.防止样品水解E.以上都不对区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用的试液是（C）A.碘化钾B.碘化汞钾C.三氯化铁D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾用直接滴定法测定阿司匹林含量（ABE）A.反应摩尔比为1：1B.在中性乙醇溶液中滴定C.用盐酸滴定液滴定D.以中性红为指示剂E.滴定时应在不断振摇下稍快进行