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当前位置:首页 > 医学/心理学 > 药学 > 第06章病毒病的免疫预防和治疗
第六章病毒病的免疫预防和治疗一、抗病毒免疫(一)非特异性免疫或抵抗(二)特异性免疫(三)免疫缺陷(四)免疫病理(五)胎儿和新生动物免疫二、病毒病的免疫预防和治疗三、基因工程抗病毒育种主要参考文献一、抗病毒免疫免疫反应是动物种系发展过程中逐渐具备和健全起来的一种生物学机能,是动物机体对于抗原物质,包括异种、异体或自身物质所呈现的一种特有反应。感染免疫,也就是在感染细菌、病毒或其它寄生物后出现的免疫反应,只是免疫反应中的一个部分,因为动物机体在其它异性巨分子,特别是蛋白质的刺激下,同样呈现高度特异的免疫反应。蚯蚓之类的无脊椎动物只有吞噬细胞的吞噬作用,鱼类以上的脊椎动物开始具备淋巴细胞的特异性反应,移植鳞片可被排斥,但还没有产生特异性抗体的能力。爬虫类开始能够形成特异性抗体。哺乳动物,特别是人类,则能呈现完善的细胞性和体液性免疫反应。某些免疫反应对动物机体有利,例如对病原微生物的免疫,某些免疫反应则可能对动物机体呈现一定的危害作用,动物机体因发生免疫反应而呈现病理变化或临床疾病,例如变态反应和自家免疫病等免疫病理。本章主要论述动物机体对病毒感染的免疫反应以及病毒感染过程中的免疫病理。在讲到病毒感染的时候,我们当然不能轻视病毒的致病作用。没有一定的病毒,就没有一定的病毒感染。没有口蹄疫病毒的存在和侵入,当然不可能发生口蹄疫。但是病毒侵入动物机体,能否引起感染?感染的过程和结局又怎样?这就不仅取决于病毒的性质,而且或者可以说在更大程度上决定于动物机体的防御结构和防御功能。抗病毒免疫的基本规律与抗细菌免疫相同。因为病毒和细菌不仅都是最重要的自然抗原,而且两者都是活的寄生物,与动物机体呈现着极为复杂的理化学和生物学的相互作用。但是病毒具有严格的专性寄生特性,只在生活细胞内部才能增殖,这又造成了某些不同于细菌免疫的特点,例如细胞吞噬作用的效果以及特异性抗体的作用等方面。(一)非特异性免疫或抵抗非特异性免疫或抵抗,是指不需要特异性免疫细胞和抗体参与的机体防御能力,包括组织结构以及细胞性和体液性因子等一系列复杂因素。1.种属免疫或遗传免疫不同种类的动物对于同一病毒的不同的抵抗力或敏感性,是人们早已认识的事实。牛不得马传染性贫血,马不得牛瘟。即使同一种动物的不同品种或品系,甚至不同的个体,往往也对某一特定病毒呈现不同的敏感性或抵抗力。这种种属免疫和个体免疫的机理是什么?原因是多方面的。如前所述(参见第四章),细胞膜上缺乏特异的病毒受体,是某些细胞,因而也可能是某些动物不感染某种病毒的一个原因。例如应用滴鼻法,将由霍乱弧菌制备的所谓“受体破坏酶”预先处理小白鼠,可以使其丧失对流感病毒滴鼻感染的易感性,但是这种“不感染期”很短,通常只1~2天,因为呼吸道粘膜迅速再生受体。又如小白鼠一般不感染脊髓灰质炎病毒(据认为是其细胞缺乏对脊髓灰质炎病毒的特异受体的缘故),但如脑内注射脊髓灰质炎病毒的感染性核酸或者包含在对小白鼠有致病力的柯萨奇病毒衣壳内的脊髓灰质炎病毒的核酸,则即可使脊髓灰质炎病毒在小白鼠脑内发生一个增殖周期的增殖。随后由于后代病毒粒子又恢复具备了脊髓灰质炎病毒的衣壳,机体缺乏该病毒的受体,因而不能再进行第二代增殖。1990年Ren等利用人脊髓灰质炎病毒受体的基因培育了转基因小鼠,由于转基因小鼠表达了该病毒受体,在人工接种病毒后,脊髓灰质炎病毒能够进行正常复制,并引起小鼠发病,但不同毒株对于小鼠的致病程度表现出明显的区别。这类小鼠已成为研究脊髓灰质炎病毒毒力及疫苗监测中的重要模型系统。某些品系的鸡对某些毒株的鸡白血病病毒没有易感性,也被认为是其细胞上缺乏特异性受体,因而不能特异性地吸附该病毒的缘故。遗传学研究进一步发现这种细胞受体由一个显性基因所控制,因此,通过遗传选育,也已人工培育出了不感染鸡白血病的新品系鸡。器官培养的人羊膜,即人羊膜块的培养物,对脊髓灰质炎病毒的敏感性不高,通常只能勉强维持感染,但是经过胰酶消化分散的人羊膜细胞,却对该病毒的易感性显著增高。有人认为,这是人羊膜细胞在体外培养过程中逐渐产生了相应受体的缘故。但是,更较合理的解释是人羊膜细胞本来就有脊髓灰质炎病毒的表面受体——可能是一种或几种糖蛋白,但被其它的蛋白所遮盖,胰酶消化过程中除去了这些遮盖物质,暴露出了相应的特异受体,而使细胞的感受力增高。看来,从细胞水平来讲,细胞对病毒的敏感性,与细胞膜上有无特异受体有关。但是特异受体的存在似乎只是决定细胞敏感性的一个原因而不是其全部原因,因为还有许多现象难以用受体学说加以解释。由于病毒利用宿主细胞的基质、能源和细胞器进行病毒大分子的合成,所以病毒不能在不易感的细胞内增殖,也可能是该细胞的代谢或某些代谢产物不适于病毒寄生的缘故。即使病毒能够正常的吸附和侵入这些细胞,但仍不能增殖。在脑内注射乙型脑炎病毒时,小白鼠的敏感性随年龄的增长而降低。经测定,年龄愈大的小白鼠,其脑组织中的组氨酸含量也愈高。小白鼠的这种随年龄增长的抵抗力,是否与组氨酸含量增高有关?因为体外试验时发现,组氨酸有抑制脑炎病毒增殖的作用。相反,在家兔的实验性角膜疱疹,常可在其眼泪中发现有大量精氨酸的积聚,应用精氨酸酶溶液滴眼,具有较好的治疗作用。精氨酸似乎能促进疱疹病毒的增殖。猪肾细胞株(PK)对某些株的兔痘病毒具有敏感性,而对另一些株的兔痘病毒没有敏感性。兔痘病毒在这些不敏感的猪肾细胞上仍能发生正常的吸附与侵入,但却不能在细胞内完成增殖过程。这是什么原因呢?噬菌体在敏感细菌的不敏感菌株上也有类似的现象:虽然噬菌体照常吸附于菌体,并向菌体内注入核酸物质,但因细胞内核酸酶的作用而迅速降解。动物病毒在不敏感细胞株的细胞内是否也是同样的命运,目前还无直接的证据。完整动物的种属免疫,除上述的细胞因素以外,还存在着许多其它原因。小白鼠对脱脚病,即鼠痘病毒都敏感,但C57B1品系的小白鼠却对脚掌接种的脱脚病病毒具有抵抗力。而这种具有抵抗力的小白鼠品系的胚胎细胞培养物,却与敏感品系的小白鼠的同样细胞对脱脚病病毒具有相同的敏感性。因此认为这种小白鼠品系之所以具有抵抗力,是其能够迅速产生免疫反应的结果,而免疫反应的产生与方式,是受遗传因素控制的,因此呈现种属或品系的特征。相反,C57B1品系的小白鼠对淋巴细胞性脉络丛脑膜炎的耐受性,却与其对这种病毒的低下的免疫C57B1品系小白鼠不易产生抗体,因而虽然体内存在大量病毒,但临床不发病。近年来的研究进一步发现,这种种系间对病毒易感性的差别是由免疫应答基因控制的,这类基因很多,大多数位于主要组织相容性复合体(MHC)中。在小鼠,特异性免疫应答的缺乏通常呈隐性。小鼠对巨细胞病毒、反转录病毒以及淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒等的易感性与专门的MHC基因型相关联。某些纯系绵羊对一些特定病毒的易感性及抵抗性也与特异性免疫应答基因谱有关。看来,造成机体或细胞种属免疫的因素很多,而且可能随病毒宿主种类的不同而异。2.吞噬和吞饮吞噬作用是动物机体的一个重要防御机能,特别是在细菌性感染中。吞噬细胞包括多形核白细胞和单核/巨噬细胞,具有强力的吞噬和破坏细菌的作用。但在病毒,吞噬细胞的吞噬作用和吞饮作用是否也有同样的抗感染机能?有关研究结果不尽一致,甚至相互矛盾。吞噬作用是多形核白细胞和单核/巨噬细胞等少数几种细胞的独特性能,而吞饮作用则是机体内所有细胞都有的正常机能。吞饮时,细胞膜发生折叠,包围粘附在细胞上的液滴或颗粒,形成空泡(吞饮泡)而向胞浆中移行。吞饮过程可能是细胞摄取营养物的一种手段,但如前述,吞饮过程也是帮助病毒侵入细胞的一个具体步骤,至少对某些种类的病毒是这样。血液中病毒的消除,看来主要依靠网状内皮系统的巨噬细胞,这些铺覆于血窦、淋巴间隙以及其它部位的吞噬细胞也防止着血流中病毒对敏感细胞的感染。例如虫媒披膜病毒在被媒介昆虫直接注入血液循环后,经常被肝窦中的巨噬细胞所清除。幼龄小白鼠在接种单纯疱疹病毒后经常发生致死性感染,但成年小白鼠却常具有明显抵抗力,这可能与幼龄小白鼠体内巨噬细胞群不成熟有关,因为如果给这些小白鼠输入成熟的巨噬细胞,即能明显提高其对单纯疱疹病毒的抵抗力。给小白鼠静脉注射痘苗病毒,病毒迅速在血流中消失,同时却可在肝脏的巨噬细胞(主要是星状细胞)内发现大量吞噬的病毒抗原,肝细胞等敏感细胞经常不被感染,病毒似乎被巨噬细胞吞入和消灭了。应用荧光抗体方法也可在静脉注射流感病毒和粘液瘤病毒后的小白鼠肝脏巨噬细胞内发现病毒抗原。给健康马皮下接种马传染性贫血病毒,几天后检查肝、脾、淋巴结等脏器,同样可在巨噬细胞内发现病毒抗原。巨噬细胞无疑是摄入病毒粒子或者是病毒首先“侵犯”的细胞。但是病毒进入巨噬细胞以后的命运如何?是被破坏和消灭了呢?还是继续存活甚至就在巨噬细胞内进行初期的增殖?根据目前的资料来看,这两种情况都存在,并随病毒种类不同而异。在某些病毒感染中,巨噬细胞的吞噬(饮)作用呈现明显的抗感染过程,例如上述痘苗病毒的例子。但在另一些病毒感染中,巨噬细胞却是保护病毒使之不被特异性抗体破坏的“窝藏所”,甚至是病毒增殖的理想场所,马传染性贫血病毒可能就是这种情况。体外培养的马属动物血液巨噬细胞是培养马传染性贫血病毒的良好的细胞系统。还可能存在第三种情况,例如给小鼠静脉注射裂谷热病毒,一小时后即可在肝细胞内发现典型的核变化,病毒似乎无损伤地通过肝脏巨噬细胞而迅速侵入敏感的肝细胞。在某些病毒感染中,血液巨噬细胞(大单核细胞)有把病毒携带和散布至机体全身的作用,甚至可能引起细胞结合性病毒血症,这在马传染性贫血病毒和马疱疹(细胞巨化)病毒等的感染中已有定的证据。巨噬细胞能不能支持病毒增殖,看来是动物机体是否发生病毒感染的重要因素,至少在某些病毒感染是这样。例如小白鼠对某些虫媒披膜病毒和鼠肝炎病毒的敏感性,在相当程度上决定于病毒是否能在巨噬细胞中增殖。而巨噬细胞对虫媒披膜病毒的敏感性又受一个隐性基因所控制(其显性基因表现抵抗);对鼠肝炎病毒的敏感性则受一个显性基因所控制。概括起来讲,吞噬细胞,特别是巨噬细胞在抗病毒感染中的作用是十分复杂的,并且可能随病毒种类和动物机体的生理和免疫状态等因素而不同。此外,还发现一些现象:(1)病毒粒子越大,越易被吞噬细胞吞噬(饮);(2)巨噬细胞吞噬(饮)和破坏病毒抗体复合物,比其吞噬(饮)和破坏单纯的病毒粒子容易和迅速;(3)吞噬(饮)过程具有激发溶酶体大量产生酶类的作用等。这些因素显然也对吞噬(饮)作用呈现影响。血液中的多形核白细胞看来没有多大的抗病毒作用。3.解剖学的和化学的屏障动物机体健康完整的皮肤和粘膜,无疑是抗病毒感染的第一道防线。除机械屏障作用以外,皮肤和粘膜的分泌物,例如含乳酸的汗液与含脂肪酸的皮脂腺分泌物,也有杀灭病毒或防止病毒接触敏感细胞的作用。呼吸道粘膜细胞表面具有针对流感病毒等呼吸道病毒的受体,这些受体一旦消失或破坏,即对病毒成为不易感性。正常动物血清中含有非特异的杀病毒因子,其中最主要的可能就是备解素。备解素是一种血清蛋白质,在补体3(C3)和镁离子的辅助下,具有较强的杀病毒和杀细菌效能。但有人认为这是微量抗体的作用。动物血液中还有DNA酶和RNA酶,可以相应地分解和破坏DNA病毒核酸和RNA病毒核酸。但因病毒粒子中的核酸成分都是包在蛋白质外膜之内的,因此核酸酶除对少数游离于细胞外的感染性核酸具有破坏作用外,其防止病毒感染的作用并不显著。动物机体感染病毒后出现的炎症反应,由于产生酸性代谢产物以及局部组织中氧化还原势能的降低,因而造成不利于病毒增殖的环境条件。血管外大量集聚巨噬细胞和淋巴细胞以及组织内纤维素网样构造的形成等等,也有防止病毒扩散以及提供抗病毒物质等的作用。炎症区域的温度增高,也是不利于某些病毒增殖的因素。血脑有防止大分子或病原微生物通过的作用。例如注射乙型脑炎病毒于成年小白鼠的皮下,虽然经常引起病毒血症,但较少发生脑炎,病毒并不侵入易感的脑组织。但是如果在病毒血症期间或皮下感染的同时向脑内注射生理盐水,则将有较多的小白鼠发生脑炎症状而死亡。脑内注射病毒的对照小白鼠,则多数或全部发生脑炎,说明血脑屏障起了主要作用。乙型脑炎病毒的自然感染,即使在人和马等敏感机体,也大多呈隐性感染经过
本文标题:第06章病毒病的免疫预防和治疗
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