第16章无菌制剂设备.

第十六章无菌制剂生产设备第十六章无菌制剂生产设备第十六章无菌制剂生产设备目录第一节水针剂生产设备第二节输液剂生产设备第三节粉针剂生产设备第四节冻干制剂生产设备学习目标学习目的通过学习无菌制剂设备使用和冻干制剂工艺流程的基本知识，为药物制剂技术、冻干生产设备使用与维护、药学综合实训以及生产实习等教学内容打下坚实的基础。知识要求1．掌握无菌制剂生产设备的基本结构、工作原理及使用过程中的注意事项。2．熟悉粉针冻干制剂、原料药的冻干和口服冻干制剂的工艺流程。3．了解无菌制剂生产设备的验证与维护等内容。能力要求熟练应用无菌制剂生产设备使用的基本知识，学会相应设备的生产操作和维护。能根据实际冻干制剂生产特点，选择不同的冻干工艺流程。第一节水针剂生产设备可灭菌小容量注射剂生产工艺流程一、安瓿洗涤设备（一）喷淋式安瓿洗瓶机组喷淋机蒸煮箱甩水机原理：注水→蒸煮→甩水特点：生产效率高，体积庞大，耗水量多。适用范围：以5ml以下小规格安瓿为好，不适用于曲颈安瓿。（二）气水喷射式安瓿洗瓶机组原理：通过气水交替喷射安瓿的内壁进行洗涤，使安瓿达到洁净（三）超声波安瓿洗瓶机组原理：超声洗涤特点：全自动洗涤适用范围：可对安瓿瓶、输液瓶、西林瓶洗涤。二、安瓿干燥灭菌设备（一）间歇式干燥灭菌箱原理：电热或蒸汽夹层加热。特点：不连续，量小。（二）连续隧道式远红外煤气烘箱原理：红外干燥灭菌隧道烘箱分为预热段、中间段及降温段三段。特点：结构简单，系统稳定，层流净化，输送带可无级调速，石英管加热，可连续进行生产，自动化程度高。（三）连续电热隧道灭菌烘箱原理：电加热。特点：连续、密闭可控。三、安瓿灌封机1．安瓿送瓶机构原理：自动将安瓿逐一送至灌药、封口等工位。2．安瓿灌装机构3．安瓿拉丝封口机构灌注熔封机灌注熔封机四、安瓿洗、烘、灌、封联动机安瓿装机→喷淋水→超声波洗涤→第一次冲循环水→第二次冲循环水→压缩空气吹干→冲注射用水→三次吹压缩空气→预热→高温灭菌→冷却→螺杆分离进瓶→前充气→灌药→后充气→预热→拉丝封口→计数→出成品联动线工作流程生产过程的密闭、连续，符合GMP要求设备紧凑，节省场地，生产能力高机电一体化通用性强价格昂贵，设备部件结构复杂，维修较困难安瓿洗烘灌封生产联动线特点五、灭菌检漏设备（一）热压灭菌检漏箱1．高温灭菌2．灌注有色水检漏3．冲洗色迹三大功能（二）回转式水浴灭菌器原理：以过热水为灭菌介质特点：全密闭，旋转状态，灭菌温度均匀，灭菌后药品的冷却是靠循环水间接均匀降温，确保无爆瓶、爆袋现象。适用范围：主要对安瓿剂、输液剂尤其是脂肪乳输液剂和混悬输液剂的灭菌，对灭菌后需要检漏安瓿剂采用真空泵抽真空，同时加入有色水检漏。第二节输液剂生产设备可灭菌大容量注射剂生产工艺流程一、理瓶机1．圆盘式理瓶机原理：靠离心力进行理瓶送瓶2．等差式理瓶机差速是为了在输液瓶传送时，不形成堆积而保持逐个输送的目的。二、洗瓶机（一）滚筒式洗瓶机特点：结构简单、易于操作、维修方便、占地面积小，粗洗、精洗在不同洁净区，无交叉污染，并带有毛刷清洗输液瓶内腔，达到洗瓶要求。滚筒式洗瓶机的工作过程（二）箱式洗瓶机特点：变频调速、程序控制、自动停车报警；且洗瓶量大，冲刷准确可靠；箱体密闭，无交叉污染。工作过程：输送瓶→进瓶套→碱液冲洗2次→热水冲洗内外各3次→毛刷带水内刷2次→回收注射用水冲洗内外各2次→注射用水内冲3次外淋1次→连续5个工位倒立滴水约38～60s→翻瓶送往水平输送带→送入灌装工序。三、灌装机（一）计量泵注射式灌装机原理：是以容积计量，常压下靠活塞的往复运动进行灌装（二）量杯式负压灌装机原理：采用计量杯以容积定量，药液超过量杯缺口，则药液自动从缺口流入盛料桶内。四、封口机（一）塞胶塞机主要功能：该机能自动进行输瓶、螺杆同步送瓶、理塞、送塞、塞塞等工序。适用范围：主要用于丁基胶塞（T型胶塞）对A型玻璃输液瓶封口。（二）胶塞翻塞机主要功能：自动完成输瓶、理塞、送塞、塞塞、翻塞等封口工作。塞胶塞装置与翻胶塞装置的原理主要特点：塞塞翻塞机采用变频无级调速，并设有无瓶不送塞、不塞塞、瓶口无塞停机补塞、输送带上前缺瓶、后堆瓶自动启停及电机过载自动停车等全套自动保护装置。（三）轧盖机组合式榨盖机输液剂联动生产线第三节粉针剂生产设备注射用无菌分装产品生产工艺流程一、西林瓶洗瓶机（一）毛刷式洗瓶机ZD-200型自动毛刷洗瓶机毛刷洗瓶机是通过设备上设置的毛刷，去除瓶壁上的杂物，实现清洗目的。（二）超声波洗瓶机水平传动型超声波洗瓶机结构：一般是由送瓶机构、清洗装置、冲洗机构、出瓶机构、主传动系统、水气系统、床身及电气控制系统等部分组成。二、西林瓶烘干设备柜式电热烘箱隧道式红外灭菌箱柜式电热烘箱一般应用在小量粉针剂生产的玻璃瓶灭菌干燥，也可用于铝盖或胶塞的灭菌干燥。三、粉针分装设备（一）螺杆式分装机工作原理：每个螺距具有相同的容积特点：量调整方便、结构简单、便于维修、使用中不会产生漏粉、喷粉等（二）气流分装机原理：是利用真空吸取定量容积粉剂，再通过净化干燥压缩空气将粉剂吹入玻璃瓶中。特点：形成的粉末块直径幅度较大，装填速度快，装量精度高，自动化程度高。步骤：空瓶、装粉、盖胶塞、出瓶加塞四、粉针轧盖设备特点：只有一个轧盖头。（二）多头式轧盖机特点：多个轧盖头。第四节冻干制剂生产设备注射用冷冻干燥制品生产工艺流程（一）冷冻干燥基本原理物态和热量变化水的三相图溶液的冷冻曲线冻干产品冷冻干燥的工艺操作（1）预冻结：制品在干燥前必须进行预冻。（2）升华干燥：又称第一阶段干燥。将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥。（3）解析干燥：又称第二阶段干燥。在第一阶段干燥结束后，把制品温度加热到其允许的最高温度以下维持一定的时间的干燥。产品从升华阶段到解析阶段制品冻干状态模型图制品冻结真空干燥蒸发过程模型冻结推动力=P1―P2―P3P1：升华界面压强P2：冰表面的水蒸汽压强（二）冻干机的结构和组成制冷系统真空系统循环系统液压系统控制系统CIP/SIP系统箱体等组成无菌室中的冻干设备1．制冷系统重要性：制冷系统是“冻干机的心脏”主要结构：由制冷压缩机、冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀等所构成。作用：提供冷量制冷剂：氨、氟利昂12、氟利昂13、氟利昂22、共沸混合制冷剂、共沸制冷剂、共沸制冷剂等。载冷剂：低粘度硅油、三氯乙烯、三元混合溶液、8号仪表油、丁基二乙二醇等。2．箱体干燥箱（又称冻干箱）是冻干机中的重要部件之一，它的性能好坏直接影响到整个冻干机的性能。冷阱三重热交换冷凝器搁板采用不锈钢制成，内有载冷剂导管分布其中，可对制品进行冷却或加热。板层的构造侧面图俯视图3．真空系统组成：冻干箱冷凝器真空阀门真空泵真空管路真空测量元件4．循环系统循环泵一般为一个泵体两个电机，平时工作时，只有一台电机运转，假使有一台电机工作不正常时，另外一台会及时切换上去。5．液压系统组成：电动机油泵单向阀溢流阀电磁阀油箱油缸及管道6．控制系统冻干机的控制系统是整机的指挥机构。冷冻干燥的控制包括制冷机、真空泵和循环泵的起、停，加热功率的控制，温度、真空度和时间的测试与控制，自动保护和报警装置等。7．在线清洗系统（CIP）喷嘴在线清洗系统由许多喷嘴、电动控制阀门组成。8．在线灭菌系统（SIP）蒸汽消毒型冻干机采用在位灭菌装置（121℃蒸汽灭菌,双氧水灭菌装置），从根本上避免了无菌室的二次污染问题。大型冻干机的冻干箱和冷凝器均设计成双层夹套式结构，以便用冷却水进行冷却，大型冻干机的箱门也是双层夹套式结构。（三）冻干机的维护与保养1．制冷系统的维护及保养（1）压缩机运行的注意事项（2）制冷管道的检漏（3）制冷剂的充注（4）冷冻油的使用2．真空系统的维护和保养（1）真空泵运行的注意事项（2）真空泵的换油（3）真空泵日常的维护和保养3．循环系统的维护和保养（1）循环系统运行的注意事项（2）日常的维护和保养（3）导热流体的充注4．液压系统的维护和保养（1）液压系统运行的注意事项（2）日常的维护和保养5．气动系统的维护和保养冻干机的气动系统是由进气阀、气动三联体（过滤器、油雾器，减压阀）、压力继电器、电磁换向阀、气动汇流板、连接气管等部分组成。6．电器系统的维护和保养（1）电气系统维修注意事项（2）电气系统日常的维护和保养7．在位清洗（CIP）系统（1）阀门部分（2）水环泵部分8．在位灭菌（SIP）系统从本质上讲CIP和SIP两个系统在结构上没有很大的区别，SIP的箱体和冷阱属于D类压力容器，SIP的箱体和冷阱在设计和制作上要比CIP的箱体和冷阱复杂得多。两个系统共用一套管道，但SIP系统箱体上的进水进汽阀门为卫生级隔膜阀，而且在排出管道上增设了疏水器。从安全控制方面考虑增设了安全阀、电接点压力表等。二、粉针冻干制剂工艺流程一个典型的冻干药品的生产工艺过程由西林瓶处理、药液配制、胶塞处理、无菌灌装、半上塞、冻干、全上塞、轧盖、灯检、贴签和包装等工序组成。原辅料溶解配制除菌过滤定量灌装半上胶塞冷冻干燥密封胶塞轧盖灯检贴签包装入库胶塞洗涤硅化干燥灭菌冷却西林瓶洗瓶干燥灭菌冷却铝盖包装材料100,000级10,000级100级图14-28西林瓶冻干制剂生产流程示意图（一）包装材料的处理1．西林瓶的洗涤与灭菌（1）西林瓶的洗涤（2）西林瓶的灭菌2．胶塞的无菌、无热原处理（1）胶塞的洗涤（2）胶塞的硅化（3）胶塞的灭菌（二）药液的配1．原、辅料的称量2．药液的配制（三）药液的除菌过滤配制好的的药液需要使用适当孔径的过滤器进行过滤，以去除药液中的杂质和细菌。过滤器材通常有滤柱、滤膜等。（四）药液灌装通常的药品，灌装差异限度控制在±1.5%。整个灌装过程必须在100级洁净单向空气流保护下进行（五）药品冷冻干燥药品的冷冻干燥过程是将灌装有定量药液的西林瓶放置在冻干机干燥箱体内导热搁板上，让冻结物的温度控制在药液的共熔点温度之下，高真空状态下（13Pa）升华干燥的过程。（六）干燥制品的封口和轧盖1．制品的封口（1）制品封口前的除氧保护（2）制品封塞（3）封塞制品的转移2．制品的轧盖（七）制品包装前的检查1．人工检测2．机械全自动检测（八）贴签与外包装贴签操作前应核对半成品的名称、规格、批号、数量。经过灯检合格的西林瓶可采用机械贴签或手工贴签两种方式。实例解析：请结合粉针冻干制剂工艺流程所学知识和生产实训内容,或查阅相关文献，初步拟定注射用冻干制剂生产操作过程及质量控制。三、原料药冻干工艺流程托盘冻干是冻干制药的一种重要的干燥方法，主要使用在原料药品的干燥工艺中。托盘冻干工艺过程的前半部分与制剂过程相类似，其适用的生产技术也基本与西林瓶冻干工艺相同。非无菌原料溶解配制除菌过滤托盘注入半上胶塞冷冻干燥粉碎过筛分装到容器密封检查包装100,000级100级图14-29托盘冻干生产流程示意图入库（一）药液配制将原料和辅料溶解在适当溶剂中，通常为含有部分有机溶剂的混合溶剂。并在这个阶段对原料药品中含有的细菌内毒素进行处理。通常在原料药品冻干的配制阶段，去除细菌内毒素多用超过滤器或活性炭吸附的方法。（二）药液过滤用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后通过一个孔径为0.22μm的微孔过滤器对药液除菌过滤。（三）冻干机内药液灌装在100级单向空气流保护的无菌环境中，将已经除菌的药液用定量灌注设备灌注到冻干机干燥箱体内导热搁板上的托盘容器中。（四）冷冻干燥通过冻干机的运行，降低搁板温度使溶液冻结，抽真空，对搁板加热供能，使药品在固体状态下通过升华干燥除去大部分水分，然后用加热方式解吸附，去除残余水分。（五）后处理在100级单向空气流保护下，对托盘中块状已干燥制品进行粉碎、过筛、装桶（瓶）、加内塞、轧盖密封等工序。四、口服冻干制剂工艺流程口服冻干的工艺过程为塑料制模、药液配制、灌装（注模）、速冻、冻干、铝塑封膜、检查、贴签印字、装盒和装箱等工序。（一）配制过滤（二）药液灌注（三）片状药品的速冻（四）冻干机装载（五）冷冻干燥（六）封口学习小结