第26章羰基的亲核加成

第二十六章羰基的亲核加成含不饱和键的化合物及活泼的小环化合物均可发生加成反应。根据反应历程大体可分为三类：均裂加成、异裂加成和环加成。均裂加成即自由基加成(第二十七章)环加成是一类周环反应(第二十九章)本章重点讨论异裂C=O双键的加成反应。一、醛酮的亲核加成1、醛酮与金属氢化物络合的反应(还原成醇)OCH3CH3COOCH3NaBH4CH3OHH2OHOCH3CH3COOCH3PhCHOPhCOPhPhCOMeMeCOMe环己酮很快117.680异丙醇中,0℃NaBH4还原的相对速度：1)非对映选择性取代基在e键，产物稳定12%+12空阻小空阻大Ot-BuOHt-BuH还原t-Bu88%OHHOOHOHHH+空阻差别大时，主要得从空阻小的方向进攻的产物。空阻差别不大时，主要得稳定产物。NaBH4LiAlH486%92%14%8%空间位阻差别不大空间位阻差别大樟脑异冰片(外型)冰片(内型)(90%)(10%)OCH3CH3(1)内(2)外LiAlH4OHHCH3CH3+OHHCH3CH3从内侧进攻得外型产物，产物稳定。进攻空间位阻小的方向得到稳定产物从外侧进攻得内型产物。产物不稳定。OOHHRPhRPhHMeHRHMeHOPhMeH+LiAlH4,35℃Ｒ＝MeCramanti-Cramc74%26%Cram规律：在生成占优势的产物的过渡状态下，试剂从α－C上最大的基团的反位（anti）进攻．无环酮的α位是手性碳时，试剂从环的两个非对映面进攻，生成的产物产量不等。t-Bu98%2%２）对映选择性LIALH4与手性配体生成手性试剂(Ｐ617)OHOHMeOHOOAlORHLi+LiAlH4＋（S）－BINAL（S）－BINAL－HPhCROPhCHROH+（S）－BINAL－HＲ＝Ｅt（S）－98%Bu（S）－100%2、醛酮与格氏试剂或有机锂化合物的反应（复习）也可使用有机锂化合物在有机合成中常用的格氏试剂和有机锂试剂，但应用范围有一定的区别．CH3CH=CH2RRCOMgBrHHRROHHC+RRCOMgBrRRCOMgBrH+CCH3O+C2H5MgBrHCCH3OHC2H5（空阻大，反应产率低，副反应多）格氏试剂的使用有一定限制（课本P618）可换成有机锂试剂3、醛与磷叶立德的亲核加成Ph3PCHRRXX-Ph3+CHR2B-Ph3P+CR2-1）叶立德叶立德类似有两种表示形式：B：n-BuLiPhLiNaOEtt-BuOKNaNH2NaOH......当R为吸电子基团时，CH或CH2上酸性增强，则用弱碱。反则强碱2）Wittig反应(具有广泛用途)P620脂肪、脂环、芳香族醛酮未稳定的磷叶立德90%以上顺式烯烃机理动力学控制将三苯基膦替换为三邻甲苯基膦可以提高顺位选择性*反应中生成的锂盐对顺式转变有催化作用体积增大比较稳定的维蒂希试剂通常含有能够稳定类似碳负离子的碳上的负电荷的基团，例如在α碳上含有羰基的Ph3P=CH−COOR、Ph3P=CH−Ph。它们比简单的叶立德要稳定，且一般不与酮反应。Horner-Emmons(Wittig-Horner)亚磷酸烷基酯与卤代烷反应生成烷基磷酸酯，称为Arbuzov反应不活泼叶立德，产物主要为E-型（反式）烯烃应用与消除反应（例如卤代烃的脱卤化氢反应）不同的是，消除反应得到由查依采夫规则决定的结构异构体的混合物，而维蒂希反应得到双键固定的烯烃。很多醛和酮都可发生该反应，但羧酸衍生物（如酯）反应性不强。因此大多数情况下，单、二和三取代的烯烃都可以较高产率通过该反应制得。羰基化合物可以带着-OH、-OR、芳香-NO2甚至酯基官能团进行反应。应用得到顺式产物二、羧酸衍生物与亲核试剂的反应NuYRORONu+RCOOHHRCOHOHRCOHOHOR'HRCOHOH2OR'H2ORCOHOR'HRCOOR'slowR'OH酸催化：可逆酯水解的反应机理(BAC2或AAC2）RCOOHHRCOHOHRCOHOHOR'HRCOHOH2OR'H2ORCOHOR'HRCOOR'slowR'OH酸催化：可逆AAC2C-OCH3CH3CH3CH3O13O13H+HO+CH3CH3CH3CCH3H+CH3HO13C+H2OCH3H3CCH3CH3OHCH3CH3O13HO+CHCH3CH3CH3O13OC+++快快快慢慢快快快R的大位阻导致的AAC1：酸性单分子酰氧断裂AAC1酚或伯醇的乙酸酯在浓硫酸中的水解也是照AAC1机理进行的，而在稀硫酸中的机理为AAC2。BAC1未发现需要能形成稳定的C+离子如叔烷基、烯丙基、苄基等AA11BA11机理只在中性溶液或者弱碱性溶液中进行AA12和BA12都很少见，因为亲核试剂更容易进攻酰基而不是烷基酯水解机理结论酯水解最常见的机理为BAC2、AAC2、AA11酸催化碱催化双分子AAC2BAC2单分子AAC1无BAC1单分子（烷氧键断裂）AA11BA11双分子（烷氧键断裂，很少见）AA12BA12羧酸及其衍生物的活化P626一、酰氯二、酸酐三、其它RCOOH+Ph3P+CCl4RCOCl+Ph3PO+CHCl3RCOOH+ClClClOClEt3NClClClOOCRORCOOH+C6H11N=C=NH11C6DCCCOROCNHC6H11NC6H11三、烯醇盐的反应M+BM+H-C-C=OXHBH-C=C-XO++X=H、R，ORM+=Li、Na+,K+P6291.烯醇盐１）烯醇盐的区域选择性Ｐ631PhO-H+PhOOPh+不对称酮在不同条件下两种烯醇盐的比例立体选择性MeCH2CCH2MeOMeHEtO-+HMeEtO-EZLDA3.31LiTMP51LiTMP+LiBr5012）烯醇盐的两可亲核性95%5%可在氧或碳上起亲核取代反应在氧上起亲核取代反应3）烯醇盐生成的其他方法Me3SiOMe3SiClMe2CuLiLi+O.MeCuOLi,NH3(l)O-OLi+HHO-OLi+HHLDA烯醇锂与甲基酮的络合物双烯醇负离子的生成复习：几类烯醇负离子的反应氢氘交换a卤代羟醛缩合CHRCR'OD2OX2CH2RCR'OCHRCR'ODCHRCR'OXCHCR'OCROHR'CH2R亲核试剂2.烯醇盐与羰基化合物的反应羟醛缩合反应复习-定向羟醛缩合反应Charles-AdolpheWurtz亚历山大·鲍罗丁复习：几类烯醇负离子的反应烷基化酰基化共轭加成(Michael加成)CCOCCCOCHCOCCCORCLORXCCORCOCCOR醛、酮或酯酮直接烃化的副产物是多烃化OCH2-CH=CH2CH2=CHCH2ClOCH2-CH=CH2[]2OCH2=CHCH2ClOOCH2-CH=CH2避免多烃化方法：烯醇盐滴加到烃化剂中OOCH2=CHCH2CICH2-CH=CH2OOCH2-CH=CH2CH2=CHCH2CI(CH2-CH=CH2)2OClaisen（酯）缩合（两个相同酯之间的缩合）b-羰基酯（1,3-二羰基类化合物）其它常用碱NaH,NaNH2,LDA,Ph3CNa,t-BuOK（弱亲核性强碱）RCH2COR'ORCHCOR'ORCH2COCHCOR'ORH++HOR'OR'请注意所用碱的结构复习：酯的酰基化——酯缩合反应Claisen缩合举例：H3CCOOC2H52（1）Na/C2H5OHCOOC2H5H3CCO（2）50%HOAcCH2NaOC2H5CH3(CH2)3COCHCO2C2H5CH2CH2CH32CH3CH2CHCO2C2H5CH3NaCH3CH2CHCCH3COCH3CH2CH3CO2C2H52CH3(CH2)3CO2C2H5Ph3C乙酰乙酸乙酯RCHCOOR'HR'ORCHCOOR'RCH2COOR'RCHCOOR'RCH2COOR'CCOOR'RCH2CORHR'OCCOOR'RCH2CORR'OClaisen缩合机理稳定的烯醇负离子1）甲基酮的烯醇盐与芳醛的反应（Claisen-Schmidt反应）酸催化在亚甲基上缩合碱催化在甲基上缩合其他一些Claisen反应MeHBu-tO-+PhCHOMeBu-tOPhOHZimmerman-Traxler反应过渡态模型:环己烷上的构象分析理论Aldolcondensation其他一些Claisen反应羟醛结构单元存在于许多分子（包括天然产物和合成分子）中。羟醛反应之所以应用广泛是因为它将两个相对简单的分子结合成一个较复杂的分子，通过形成两个新的手性中心，增加了分子复杂性。现代化学方法学不仅可以做到羟醛反应的高收率，而且能够控制反应产物的相对和绝对立体化学构型。这种选择性合成特定的立体异构体非常重要，因为不同的立体化学异构体可能具有完全不同的化学或生物特性。2）烯醇盐的酰化CO2EtCH2CH2CH2CH2CH2CO2EtCO2EtNaOEtOH+CO2EtO分子内的Claisen缩合－Ｄickmann缩合用于合成五六员环其他一些Claisen反应NaOEtCO2EtCH2CH2CH2CH2CO2EtCH3CHCO2EtCH2CH2CH2CH=CCH3CHONa+OEtCO2EtOH3CNaOEtCH3CO2EtOα-无取代酯基易转变为烯醇CO2EtOH3CH+缩合反应可逆四、烯胺负离子的反应OH3CNHTsOH,C6H6-H2OH3CN+H3CN(1)n-C6H13COCl(2)H2OH3CCOC6H13-nOα-C上无取代为烯胺烯胺酰化－水解，产物β－二酮亚胺负离子是烯醇盐的类似物，比烯醇盐更容易进行烯醇化。Me2CHCH=Ot-BuNH2Me2CHCH=NBu-tEtMgBrMe2C=C-NMgBrBu-tPhCH2ClMe2CCH=NBu-tCH2PhH+,H2OMe2CCH=OCH2PhＭannich反应1917年，罗伯特·鲁宾逊以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用了曼尼希反应，仅通过一步反应便得到了托品酮，托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子，被认为是全合成中的经典反应之一。PhCOCH3+CH2=O+Me2NH2ClPhCOCH2CH2NHMe2Cl+PhCOCH=CH2△结论:有α-H的醛、酮、羧酸、羧酸酯、脂肪族硝基化合物和邻位没取代基的酚都可以与仲胺和醛生成Ｍannich碱。机理产物曼氏碱比较稳定，以它作原料，经甲基化与Hofmann消除反应，或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应，可以得到α,β-不饱和酮。由于曼尼希反应在生物碱的合成中有广泛的应用价值而受到合成化学家们的极大的重视。Mannich碱的应用SNOCH2NRR'NCCCH2OCR2NO2止痛抗癌CH2NNO2C(NO2)3H2CN(O2N)3CNO2炸药及其推进剂高能单质炸药中暴热最高的Knoevenagel反应改反应的特点是反应条件温和，应用范围广，今年来经过改造可以用来合成多种类型的化合物，包括烯烃，a-羟基酮等。机理应用实例毛钩藤碱钩吻碱