第六章医学与遗传的数学模型

第六章医学与遗传的数学模型§6.1糖尿病的诊断一.背景和问题1.糖尿病（Diabetes）：胰岛素相对或绝对不足引起的以糖代谢紊乱，血糖增高为主的慢性疾病。10.症状：早期无症状；晚期多尿、多食、多饮，消瘦、无力等临床表现，化验结果血糖、尿糖指标增高。20.危害：易并发感染心脏病、肾病、视网膜病变，引起心肌梗死、中风、肾功能衰竭、白内障失明等后果。30.血糖调节系统血糖（BloodGlucose）：血液中的葡萄糖，为体内所有组织和器官的能源。安静、空腹时正常含量70~100mg/100ml。持续血糖过高或过低为病态。血糖在其自我调节的过程中，受到各种激素（Hormones）及其代谢物质的影响和控制。其中有胰岛素（Insulin）：由胰脏的细胞分泌的一种蛋白质激素。血糖（BG）增高时刺激分泌胰岛素促进组织对葡萄糖的吸收，并将多余的糖变成糖原(Glycogen)存储于肝脏中。高血糖素（Glucagon）：由胰脏的α细胞分泌的一种蛋白质激素。血糖降低时刺激其分泌，抑制肌体对糖的吸收，并增加糖原转化为G的速度。肾上腺素（Epinephrin）肾上腺髓质分泌的激素。属于应急机制的一部分。当BG极低时，加快糖原转化成葡萄糖的速度，抑制分泌胰岛素和细胞吸收葡萄糖，以便很快增加血液中葡萄糖的浓度。其它：糖皮质素、甲状腺素、生长激素等。40.致病机理：人体自身不能提供足够的胰岛素以消耗体内多余的糖分，致使血糖增高而无法控制。50.诊断（1960年前制定的诊断）方法：葡萄糖耐量检查GTT（GlucoseToleranceTest）：空腹测血糖G0；服用G=75克葡萄糖，并于0.5、1、2、3小时测血糖，描出血糖曲线。比较血糖曲线与标准的偏差正常人的血糖曲线糖尿病人的血糖曲线比较从复杂的检查结果难以区别正常人与糖尿病患者2.问题：如何通过血糖曲线的分析给出一个可靠的解释GTT检验结果的标准。1965年左右，美国明尼苏达大学的Ackerman和Gatewood博士建立了如下的模型，用以描述GTT过程中的血糖调节系统，再从这个模型中选择一个参数来区别正常人与糖尿病患者。二.建模1.假设：10.只考虑血糖浓度G和以胰岛素为代表的激素H的相互作用。20.没有外界摄入时，人体内有一个平衡状态G0、H0。30.只考虑血糖和激素浓度在平衡状态G0、H0附近的小偏差。2.简化的血糖调节系统3.简化调节机制4.模型：设G(t),H(t)分别表示t时刻血糖与激素的浓度。则有dG/dt=F1(G,H)dH/dt=F2(G,H)其中，F1(G,H)，F2(G,H)分别表示血糖浓度的变化和激素浓度的变化率对G、H的依赖关系。存在G0,,H0，使得F1(G0,H0)=0和F2(G0,H0)=0。称G0,,H0为平衡态，5.线性近似令g(t)=G(t)-G0,h(t)=H(t)-H0.则dg/dt=dG/dt=F1(G0+g,H0+h)dh/dt=dH/dt=F2(G0+g,H0+h)当g(t),h(t)充分小时,将F1,F2在(G0,H0)附近展开并略去高阶无穷小,得到在平衡态(G0,H0)附近的局部线性化方程组dg/dt=-m1g-m2hdh/dt=m3g-m4h其中m1=-F1/G|(G0,H0)0,m2=-F1/H|(G0,H0)0，m3=F2/G|(G0,H0)0,m4=-F2/H|(G0,H0)0设在t=0时刻，人体内的G，H达到平衡值G0,,H0，经外部注射，输入大剂量J的葡萄糖,则g(0)=J,h(0)=0.消去方程组中的变量h(t),可以得到d2g/dt2+2adg/dt+02=0,g(0)=J其中2a=m1+m40,02=m1m4+m2m30三.求近似解.由于血糖曲线应该成阻尼振荡形式,因此设a2-020。这时特征方程有一对共轭复根,记为1,2=-ai2=02-a2微分方程的通解为g(t)=C1e-atcos(t)+C1e-atsin(t)其中C1,C2为任意常数。整理后可得g(t)=Ae-atcos(t-)最后有G(t)=G0+Ae-atcos(t-)这是一条以G0为平衡态的阻尼振荡曲线，与血糖曲线形状相近。四.分析1.参数估计10.G0可直接观测。20.其余的四个参数可以由四个不同时刻，如ti=30,60,120,180分，的血糖观测值通过求解非线性方程组得到。30.如果有n个时刻(n4)的BG观测值时可以使用非线性最小二乘法的出这四个参数的估计值。eqns:={8.06=4.5+A*exp(-a*0.5)*cos(w*0.5-b),6.7=4.5+A*exp(-a)*cos(w-b),3.91=4.5+A*exp(-a*2)*cos(w*2-b),4.47=4.5+A*exp(-a*3)*cos(w*3-b)};eqns:={8.06=4.5+Aexp(-.5a)cos(-.5w+b),6.7=4.5+Aexp(-a)cos(-w+b),3.91=4.5+Aexp(-2a)cos(-2w+b),4.47=4.5+Aexp(-3a)cos(-3w+b)}vars:={A,a,w,b};vars:={a,b,A,w}solve(eqns,vars);{w=-2.811151237,a=.6293589754-6.283185307I,b=-.6078588509,A=-6.983046177},血糖增高激素增加血糖降低肝脏贮存组织吸收内分泌血糖降低激素减少血糖升高肝脏释放组织拒绝内分泌线性逼近模型的拟和曲线2.参数的灵敏度模型G=G(t;a),其中a=(,)是参数.若存在M10,使得|DG/Da|M1,则称模型y在水平M1下关于参数a是不灵敏的。若存在M20,使得|Da/DG|M2,则称参数a在水平M2下关于模型y是不灵敏的。模型对参数不灵敏，则参数估计中的误差将不会对模型值产生过大的影响。参数对模型不灵敏，则模型值的测量误差对参数估计值将不会对产生过大的影响。以上模型中主要参数为：BG向平衡值衰减的速率；BG震荡的自然频率.不难计算G/G/.、/G和/G.。由此不难看出1.在t=0附近参数，对模型值都很敏感，它表明BG的微小观测误差可能导致参数估计值较大的偏差。因此BG的观测不宜在t=0附近进行。2.无论参数对模型还是模型对参数都有反应十分敏感的时间区间。因此包含有参数的有关诊断指标是不可靠的。3.模型对系统的自然频率的反应并不十分敏感。因此它可以作为GTT的基本指标来进行诊断。3.诊断指标取系统的自然周期t=2/作为GTT法诊断糖尿病的指标。对于正常人来说将有T4时，如果检验结果的T明显地大于4时，将诊断为轻微的糖尿病。五.讨论1.此模型只适用于轻微的糖尿病。通常饭后2小时，静脉血浆糖≥140mg/dl诊断为糖尿病,血糖正常浓度应为70~100mg/100ml。2.在摄入的葡萄糖被吸收3~5时，模型可能与数据拟合不好。它表明激素（肾上腺素）应与胰岛素分离开来单独分析讨论，因为肾上腺素的急剧上升会使BG迅速下降。这一现象在模型中是没有考虑到的。3.在模型中反应肾上腺素的作用有赖于对人体内肾上腺素浓度的准确的测量。在多年研究的基础上，糖尿病确诊标准得到不断改进。1985年WHO糖尿病诊断暂行标准糖尿病静脉血浆糖(mmol/L)空腹血7.8GTT2h11.1（200mg/dl）G耐量减低空腹血7.8GTT2h7.8~11.11996年美国糖尿病协会诊断标准糖尿病静脉血浆糖(mmol/L)空腹血7.0GTT2h11.1（200mg/dl）G耐量减低空腹血6.11~7.0GTT2h7.8~11.1问题：现有三组GTT法在五个时刻观测的BG数值，请你利用MATLAB求解非线性方程组的功能给出糖尿病模型参数的估计t03060120180BG14.508.066.703.914.47BG26.408.1511.4312.559.90BG36.5111.4116.1812.845.336.2药物动力学Phamacokinetics应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化、排泄等过程的科学。参考文献魏树礼《生物药剂学与药物动力学》北京医科大学出版社1997（一）背景药物进入机体后，在随血液输送到各个器官和组织的过程中，不断地被吸收、分布、代谢，最终被排除体外。药物在血液中的浓度，即单位体积血液中药物的含量，称为血药浓度。血药浓度的大小直接影响到药物的疗效。因此，药物动力学研究的主要对象是血药浓度随时间变化的规律—药时曲线。通过建立符合药时曲线的数学模型，确定模型中的参数，这些参数反映了药物在体内的药理作用。药物动力学的数学模型包括房室模型、非线性药物动力学模型、生理药物动力学模型、药理药物动力学模型、统计矩模型等。（二）房室模型药物动力学的房室分析方法将人的机体看作由不同组织构成的系统，根据药物对不同组织的亲和力不同，不同组织的血流速度不同，导致平衡速度不同，而将机体分成不同的房室，即把动力学上可以加以区分的不同变化速度过程加以组合规定为不同房室。模型假设1．药物在每个房室内的分布是均匀的。2．药物的转移满足平衡关系：房室内药物浓度的变化等于输入该房室药物总的浓度变化率减去输出该房室药物浓度的总变化率。3．药物的转移速率与药物浓度成正比。即假设模型是线性系统。1单室模型将整个机体作为一个房室处理的模型称为单室模型。即认为药物可在整个机体内以同一速度达到平衡，同时假设血浆药物浓度的变化基本上只受消除速度常数的支配。可以建立一下模型图.其中，V为表观分布容积,x(t)为t时刻体内药量,k为药物消除速度常数,f(t)为t时刻体内吸收药量的速率,x0=x(0)为初始时刻体内吸收到的药量.得到单室模型,dx/dt=f(t)-kxx(0)=x0血药浓度C(t)=x(t)/V,C(0)=C0=x0/V(1）静脉注射:瞬时直接将药物注入血液中，因此，x(0)=x0f(t)=0有解x(t)=x0e-ktC(t)=C0e-kt（2）静脉滴注：以恒定的速率直接将药物注入血液中，因此，x(0)=0,f(t)=k0.有解x(t)=k0/k(1-e-kt)C(t)=k0/(Vk)(1-e-kt)x(t)Vf(t)k(3)非血管给药:口服或肌注药物有一个吸收过程，药物逐渐进入血液循环，可以建立一下模型图.其中，xa(t)为t时刻吸收部位的药量,ka为药物吸收速度常数,x0=xa(0)为一次口服或肌注药量。即f(t)=kaxa(t)=kax0e-kat,得到x(t)=kax0(e-kt-e-kat)/(ka-k),C(t)=kax0(e-kt-e-kat)/V/(ka-k)2二室模型将机体分为血液较丰富的中心室（包括心、肺、肾等器官）和血液较贫乏的周边室（四肢、肌肉组织等）。药物的动态过程在每个房室内是一致的，转移只在两个房室之间以及某个房室与体外进行。则可以建立以下模型.其中，f(t)为t时刻体内吸收药量的速率,xc(t)为t时刻中心室内药量,Vc为中心室表观分布容积,xp(t)为t时刻周边室内药量,Vp为周边室表观分布容积,ka为药物吸收速度常数,k10为药物消除速度常数,k12k21为药物转移速度常数.由此可以得到(中心室的)血药浓度C(t)=xc(t)/Vc(1)静脉注射xc(0)=x0,xp(0)=0,f(t)=0模型有解xc(t)=Ae-t+Be-t其中=k10k21+=k12+k21+k10称为分布速度常数，为消除速度常数，A=x0(k21-)/(-)B=x0(-k21)/(-)(2)静脉滴注：xc(0)=x0,xp(0)=0,f(t)=k0.模型有解xc(t)=k0/k10(1-Ae-t-Be-t)其中A=(-k10)/(-)B=(k10-)/(-)。(3）非血管给药:口服或肌注药物有一个吸收过程，xa(t)为t时刻吸收部位的药量,ka为药物吸收速度常数,x0为一次口服或肌注药量。药物