第十三章激素类药物教案

-1-《化学药物与健康》教案第十三章激素类药物(共2课时)2008.5.31.星期六第1、2节地点：综合楼308本章第1次讲授课方式方法与手段根据教学内容和目的设计的教学方式（如讲授、实验、讨论等）、教学方法、辅助手段（教具及多媒体辅助教学手段）、师生互动等。案例：以板书讲授为主，利用多媒体展示教学内容和纲目（知识框架）、定义、概念，图、表以及课堂练习题，适当进行课堂讨论与训练。授课题目第十三章激素类药物学时数：2教学目的与要求1.掌握甾体药物分类及结构特征。2.了解各种激素药物的作用机制。3.掌握雌二醇、睾丸酮、黄体酮和氢化可的松的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途4.了解抗雌激素、抗孕激素的构效关系。5.了解雌二醇、丙酸睾酮的合成路线。教学重点肽类激素；甾体激素；雌二醇、睾丸酮、黄体酮、他莫昔芬、炔诺酮、米非司酮、氢化可的松教学难点肽类激素；甾体激素雌二醇、睾丸酮、黄体酮、他莫昔芬、炔诺酮、米非司酮、氢化可的松-2-化学化工学院理论课教案教学基本内容激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。激素作用于某一或某些特定的器官或组织，在这些器官或组织中存在着接受激素信息的蛋白（激素受体），这是药物起作用的靶部位。在人体已发现的激素种类很多，但它们中许多尚不能成为药物，在结构尚未阐明之前，经常把它们称为活性因子，只有那些性质相对稳定，有治疗价值且能工业生产的才有可能成为激素类药物。本章介绍的激素药物包括前列腺素/肽类激素及甾体激素/天然激素及它们的合成类似物。第一节前列腺素Prostaglandins前列腺素（PG）是一类具有五元脂环带有二个侧链（上侧链7个碳原子，下侧链8个碳原子）的20个碳的酸。根据分子中五元脂环上取代基（主要是羟基及氧）的不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型，用PGA，PGB….PGF表示。分子中侧链的双键数则标在E或F等的右下角，如上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为PGE2或PGF2，再根据9位的立体情况在命名时加上α、β在数字之后，如PGE1。OHHOOOOH135891213151620PGE1已知PGE和PGF类衍生物可使子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产。PGE1、PGE2和PGA能抑制胃酸的分泌、保护胃壁细胞，可用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎。PGE2对血小板功能有多种生理作用，是当前抗血栓形成药物研究的重要对象。在研究花生四烯酸生物合成及PG的衍生物代谢时发现，PG与导致炎症有关，血栓素A2侧是促使血小板凝聚形成血栓的原因。这一发现不但解释了非甾类抗炎药的作用机制，同时发现了Aspirine作为预防血栓的新用途。常见的PGs类药物见课本表10－1。米索前列醇MisoprostolOOHOOHOMisoprostol是PGE1类似物，在环戊烷母核上取代有C-9氧及C－11的α－羟基；与PGE1不同的是将C－15羟基位移至C-16，同时增加了C16甲基。天然PGE1因为通过血液流经肺和肝脏一次就失活80％，半衰期只有1分钟，主要原因是在15－羟基前列腺素脱氢酶的作用下，C－15的羟基被氧化成酮基而失活。甾进一步受△13还原酶的作用使双键还原，再进行β及ω氧化成代谢产物从尿中排泄。MIsoprostol是为了防止PGE1在体内代谢快的现象而进行的结构改造，当C－15羟基位移到C－16之后，同时又引入了甲基，使该碳上的羟基因位阻增加，C－15没有了羟基不可能受-3-酶的影响而氧化。不但毒性失活的时间变慢，作用时间延长而且可以口服，这是Misoprostol的突出优点。第二节肽类激素PeptideHormones常见的肽类激素见郑虎主编，药物化学page349表11－2。第三节甾体激素Steroidhormones甾体激素是一类四环脂烃化合物，具有环戊烷并多氢菲母核。按照药理作用可分为性激素和皮质激素；按照化学结构可分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类，其母体结构如下：1234567891112141516171013甾烷雌甾烷雄甾烷孕甾烷18191819182021ABCD一．甾体雌激素天然的雌激素有雌二醇（Estradiol）、雌酮（Estrone）及雌三醇（Estriol）。雌激素极具价值，用于治疗女性性功能疾病、更年期综合征、骨质疏松，作为口服避孕药以及对预防放射线、对脂质代谢都十分有利的作用。雌二醇EstradiolHOOHEstradiol有极强的生物活性，10－8～10－10mol/L的浓度对靶器官即能表现出活性。因此以EStradiol为先导化合物的结构改造的主要目的往往不是为了提高活性，而是为了使用方便，如为了能够口服，或能够长效，或其他的专一用途。乙炔雌二醇（Ethinylestradiol）是一种口服有效的化合物。这是由于17-α位引入乙炔基后，在肝脏中17β-羟基的硫酸酯化受阻，在胃肠道也可抵御微生物的降解所致。现在已成为口服甾体避孕药中最常用的雌激素组分。二．非甾体雌激素及抗雌激素非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物，抗雌激素主要是三苯乙烯类化合物。己烯雌酚DiethylstibestrolOHHO-4-Diethylstibestrol是人工合成的非甾体雌性激素。由于雌激素的药理活性的结构专一性相当差，复合雌激素结构活性的基本要求，不管是否含有甾核均有活性。反式的己烯雌酚分子构型与雌二醇相似，所以有相似的活性，而顺式己烯雌酚则无效。枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrateONOOOHOHOHHOOTamoxifen为三苯乙烯类化合物，以己烯雌酚为先导化合物发展出来的抗雌激素药物。广泛用于不育症和乳腺癌的治疗。Tamoxifen的代谢物中，代谢物B为活性代谢物，也是完全的雌激素拮抗剂，与雌激素受体的亲和力比他莫昔芬高，对人体乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍，苯环上的羟基增加了药物与受体的亲和力。氯米芬能选择性地对卵巢的雌激素受体具有亲和力，通过与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈，引起LH及FSH分泌，促进排卵，治疗不孕症成功率为20～80％。但是它对乳腺的雌激素受体只有很小的亲和力，因而治疗雌激素依赖性乳腺癌的效果不理想。Tamoxifen正好相反，它对卵巢雌激素受体的亲和力较小，而对乳腺中的雌激素受体具有较大的亲和力。ClONSOHOOHONClomifenRaloxifen雷洛昔芬（Raloxifen）是近期发现的抗雌激素类化合物。乍一看，其化学结构与氯米芬有很大差异，但仔细分析，其结构仍可归入三苯乙烯类化合物。它对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用，而特别有意义的是它对骨雌激素受体则产生激动作用，可用于治疗骨质疏松。三．雄激素和蛋白质同化激素雄激素具有雄性活性和蛋白质同化活性。对雄激素的化学结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很弱，而蛋白质同化活性增强的新化合物。雄激素的结构专一性很强，对睾丸素的结构稍加变化，如19去甲基、A环取代、A环骈环等修饰，就可以使雄性活性降低及蛋白质同化活性增强。但要完全没有雄性活性是十分困难的，因此雄性活性仍是蛋白质同化激素的主要副作用。常见的雄激素及蛋白质同化激素见课本表10-6。丙酸睾丸素Testosteronepropionate-5-OOOTestosterone是天然雄性激素，口服后在胃肠道几乎不被吸收，将其制成丙酸酯后，其油溶液肌肉注射有长效作用，进入体内逐渐水解释放出Testosterone而起作用。对睾丸素进行结构修饰的目的主要为了使用方便和长效。睾丸素的17-α甲基衍生物口服吸收快，生物利用度好，又不易在肝脏内被破坏。甲基睾丸素（Methyltestosterone）为常用的口服雄激素，对肝脏的毒性是主要的副作用。四．孕激素黄体酮及17α-羟基黄体酮是天然的孕激素，它们与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的药物。黄体酮ProgesteroneOOProgesterone是最早发现的天然孕激素其化学结构为具有△4-3-酮的C-21-甾体。从化学结构看Progesterone与Testosterone的甾核及△4-3-酮是完全一样的，仅17β位前者是乙酰基后者是羟基。药物代谢研究中发现，孕酮类化合物失活的主要途径是6位羟基化，16和17位氧化，或3，20位二酮被还原成二醇。因此结构修饰主要是在C6及C16位上进行，如用烷基、卤素、双键等进行取代，结果是满意的。17α-乙酰氧基黄体酮的6α-甲基衍生物，即醋酸甲羟孕酮，△6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮，及△6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮都是强效口服孕激素，也是目前常用地孕激素药物。炔诺酮NorethisteroneOHOCCH有意思的是，在寻找口服孕激素的研究中，第一个成为口服有效药物的不是黄体酮衍生物，而是睾丸素的衍生物——炔孕酮，17α-位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕激素活性，且口服有效。-6-炔诺酮的化学结构可以从3各方面看：①可被看作是19去甲基雄甾烷（将17α-乙炔基作为取代基），②或19去甲基孕甾烷（将17α-乙炔基作为母核的一部分），③也可以看成雌甾烷（19位本来就没有甲基）。虽然炔孕酮的口服活性比黄体酮强15倍，但仍保留相当于1/10睾丸素的雄性活性，妇女使用中带来副作用。经进一步结构修饰，将分子中的19位甲基除去后，发现其口服孕激素活性比炔孕酮又增加了5倍，而雄激素活性只有睾丸素的1/20，治疗剂量已很少显示男性化副作用。这一成功大大推动了19-去甲睾酮类孕激素的研究，出现了许多新的口服避孕药。炔诺酮的17β-羟基醋酸酯及庚酸酯为炔诺酮的前药，由于在分子中引入了长链脂肪酸酯可以延效。五．甾体避孕药（此种分题方法有些混乱，因为前述的避孕药大部分为甾体避孕药，且下述的左炔诺孕酮为炔诺酮的衍生物。为了便于学习，只好按书上的编排。）左炔诺孕酮LevonorgestrelOHOCCHLevonorgestrel的化学结构特点除了C-13是乙基取代外其他均与炔诺酮的化学结构完全相同，其孕激素活性比炔诺酮大。六．抗孕激素抗孕激素作用的靶部位是孕激素受体，目前主要用于抗早孕，也有些抗孕激素药物用于乳腺癌的治疗。米非司酮MifepristoneOHOCCHNMifepristone的发明与抗雌激素药物的发现是有联系的，他莫昔芬及其它的抗雌激素化合物具有三苯乙烯基的结构，其结构中的双键不同碳上连接的2个苯环相当于甾体激素分子中的A环和D环，他莫昔芬中的第三个环所处位置相当于甾体母核中的β侧的C-11位，这种结构特点对抗激素作用极为重要。米非司酮是孕激素拮抗剂，竞争性地作用于黄体酮受体和糖皮质激素受体而具有抗孕激素和抗皮质激素地作用。七．肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素按其生理作用特点分为盐皮质激素（Mineralcorticoids）和糖皮质激素（Glucocorticoids），前者主要调节机体水、盐代谢和维持电介质平衡，本身的临床用途不确切，其代谢拮抗物作为利尿剂在利尿药中介绍。后者主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育有密切关系，是一类重要药物。-7-糖皮质激素有极广泛的、效果非常明显的临床用途。糖皮质激素化学结构修饰的主要目的为如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用。氢化可的松HydrocortisoneOHOOOHOH氢化可的松的化学结构可以看成是黄体酮的衍生物，是黄体酮的11β，17α，21－三羟基取代物。氢化可的松是皮质激素类药物的基本活性结构。通过构效关系的研究，找到了一些专一性号，副作用尽可能小的药物，取得满意的效果。1.c-21位的修饰氢化可的松分子中的3个羟基用常规方法进行酯化时，只有C-21羟基能被酯化，C-11羟基因C-10及C-18角甲基的位阻、C-17羟基因侧链的位阻均不能形成酯。所以氢化可的松只有C-21酯衍生物——醋酸氢化可的松，为氢化可的松的前药，作用双键延长及稳定性增加（C-20羰基的吸电子作用，C-21位羟基易氧化）。为了制成水溶液供注射用氢化可的松可制成琥珀酸酯钠或磷酸酯钠。C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性。2.C