疤痕减少和再生皮肤伤口愈合的新疗法

疤痕减少和皮肤再生愈合的新疗法J.Matthew白瑞德1、GautamS.Ghatnekar1,2,6，约瑟夫A.Palatinus1,MichaelO'Quinn1MichaelJ.约斯特7和罗伯特G.Gourdie1,3,4,51部的细胞生物学和解剖学、171阿什利大道，查尔斯顿，SC29425，美国南卡罗莱纳医科大学2部与比较医学，171阿什利大道，查尔斯顿，SC29425，美国南卡罗莱纳医科大学3小儿心内科，171阿什利大道，查尔斯顿，SC29425，美国南卡罗莱纳医科大学4联合克莱姆森大学——医科大学学习生物工程专业，171阿什利大道，查尔斯顿，SC29425，美国南卡罗莱纳医科大学5心血管发育生物学中心，171阿什利大道，查尔斯顿，SC29425，美国南卡罗莱纳医科大学6FirstString研究公司，涉农三叉戟研究中心，5300国际大道，建筑C.、套房201、查尔斯顿，SC29418，美国7外科部、哥伦比亚，SC29208，美国南卡罗莱纳州大学医学院纤维化的疤痕沉积在皮肤伤口愈合过程中可能导致毁容和真皮功能丧失。瘢痕分化涉及的多种细胞的类型其可预测和重叠序列中的细胞的活动，包括炎症、迁移和增殖和细胞外基质的沉积。越来越多的新的治疗方法促进了胚胎和成人创伤的分子机制的研究，为改善瘢痕外观的发展作出了贡献。本次报道讨论了关于疤痕在非病理性伤口环境下的愈合的平衡转换的新的策略。特别被关注的是基于转化生长因子(TGF)的潜在疗法-b信号，最近出人意料的发现是涉及目标差距的缝隙连接蛋白。在促进皮肤无瘢痕愈合的皮肤损伤可学到的是可能提供在其他场景中可再生愈合的基础，如脊髓破裂或心肌梗死的再生愈合。介绍促进皮肤创面愈合的方法已经存在几千年了。'舔的伤口'这句话可能在科学地证明了哺乳动物的唾液含有的抗菌剂和生长因子在伤口愈合方面起的帮助作用[1]。鉴于这段历史，令人惊讶的是在提高愈合外观的方面在现代临床的缺点仍然很大程度上是由于缺乏以药物为基础的疗法。在临床上没有特许的已被证明可改善过度沉积的疗法用于瘢痕组织——手术和非手术治疗对皮肤损伤频繁程度和不良结果一致性.皮肤疤痕的伤口愈合的进展涉及一系列复杂的许多类型的细胞、细胞外基质成分和信号分子之间的相互作用结果。有几个极高的评价，详细介绍了细胞、分子和信号转导生物学的正常和非正常的伤口愈合[2-7]。这篇文章具体讨论了的重点放在了健康个体的非病理性创面愈合的伤疤愈合的概念。对药物疗法治疗疤痕的减少的最新进展作出了评述。最近研究表明这有潜力的治疗所引起的转化生长因子(TGF)操纵-b信号针对差距缝隙连接蛋白可能会提供无痕愈合意外的路径。伤口愈合和瘢痕分化的基本方面这幅漫画所示提供的愈合皮肤伤口成人定型的概览图1[5]。停止出血(止血)和血凝块形成的过程可以分为三个相互重叠的阶段:炎症、增生和瘢痕成熟。皮肤损伤的炎症数分钟内第一的炎症反应细胞是血液中性粒细胞——白血细胞或白细胞的类型——局部血管的内皮细胞。后来，单核细胞——另一种白细胞和巨噬祖细胞——通过类似的机制进入伤口。增殖期通常是未来的五到十四天，涉及皮肤的表皮和真皮层的开始修复。成纤维细胞、巨噬细胞和血管组织协调进入伤口后开始新的真皮复合——肉芽组织的形成。这种复合材料是由成纤维细胞和肌成纤维细胞富含胶原的结缔组织组成的，成纤维细胞还可促进伤口收缩。同时，其还被称为再上皮细胞，角质形成细胞在伤口边缘迁移在肉芽组织区分化新的外层的表皮。伤口的愈合最后进入到一个成熟的阶段，在那段时间颗粒组织细胞继续分化成组成细胞。图图11。。伤伤口口愈愈合合阶阶段段，，正正常常的的伤伤口口愈愈合合的的过过程程可可以以分分为为一一系系列列可可预预测测的的三三个个相相互互重重叠叠阶阶段段::炎炎症症((aa))，，其其次次是是扩扩散散((bb))最最后后是是正正在在进进行行的的瘢瘢痕痕成成熟熟((cc))[[55]]。。炎炎症症是是以以中中性性粒粒细细胞胞首首先先渗渗出出为为特特点点，，随随后后是是单单核核细细胞胞和和巨巨噬噬细细胞胞，，它它们们在在细细菌菌破破坏坏、、吞吞噬噬和和组组织织清清创创渗渗透透中中起起作作用用。。增增值值期期包包括括，，协协调调巨巨噬噬细细胞胞、、血血管管内内皮皮细细胞胞和和成成纤纤维维细细胞胞迁迁移移到到创创面面。。在在此此期期间间，，胶胶原原蛋蛋白白开开始始堆堆积积和和伤伤口口收收缩缩发发生生。。成成熟熟期期描描述述了了伤伤口口愈愈合合处处构构成成细细胞胞持持续续的的胶胶原原积积累累和和重重塑塑。。２２在在这这最最后后的的阶阶段段，，合合成成结结构构蛋蛋白白，，如如胶胶原原蛋蛋白白，，继继续续持持续续到到六六到到十十二二个个月月[[88]]，，疤疤痕痕最最多多只只能能达达到到无无创创伤伤皮皮肤肤拉拉伸伸强强度度的的7700%%[[55]]。。３３瘢瘢痕痕愈愈合合进进展展到到关关键键期期的的外外观观受受多多种种细细胞胞和和组组织织特特异异性性因因素素的的影影响响。。组组织织和和纤纤维维组组织织沉沉积积量量是是其其中中一一个个因因素素。。结结疤疤过过程程中中胶胶原原组组织织的的中中断断导导致致此此处处皮皮肤肤着着色色改改变变，，ccooll--llaaggeenn纤纤维维光光散散射射是是这这种种颜颜色色变变化化的的重重要要决决定定因因素素[[99]]。。虽虽然然异异常常伤伤口口愈愈合合不不是是这这次次观观察察的的主主题题．．肥肥厚厚性性瘢瘢痕痕疙疙瘩瘩是是与与肉肉芽芽组组织织特特异异过过量量表表达达有有关关的的[[1100]]。。在在病病理理性性瘢瘢痕痕中中与与周周围围皮皮肤肤的的区区别别可可能能进进一一步步突突出出了了对对皮皮肤肤的的血血管管模模式式的的中中断断;;然然而而，，在在正正常常愈愈合合的的伤伤口口中中瘢瘢痕痕血血管管与与正正常常皮皮肤肤没没有有不不同同[[1111]]。。皮皮肤肤损损伤伤的的位位置置和和病病人人年年龄龄也也在在决决定定纤纤维维化化和和伤伤口口愈愈合合反反应应程程度度中中发发挥挥作作用用[[1122]]。。奇奇怪怪的的是是，，现现有有证证据据表表明明，，在在有有关关黑黑素素细细胞胞生生成成相相关关联联的的损损伤伤变变化化中中，，这这些些细细胞胞负负责责皮皮肤肤色色素素沉沉着着，，通通常常对对瘢瘢痕痕外外观观不不起起作作用用[[1133]]。。表表皮皮由由肉肉芽芽组组织织中中的的附附器器分分化化而而来来，，包包括括汗汗水水和和皮皮脂脂腺腺，，这这种种表表皮皮和和正正常常的的皮皮肤肤组组织织相相比比是是特特征征性性减减少少的的[[33，，1144]]。。稀稀疏疏的的头头发发也也可可能能加加剧剧瘢瘢痕痕差差异异，，虽虽然然最最近近从从小小鼠鼠的的证证据据中中表表明明，，与与WWnntt信信号号通通路路有有关关联联的的伤伤口口，，诱诱导导毛毛囊囊从从表表皮皮的的祖祖细细胞胞重重新新合合成成．．[[1155]]。。最最后后，，覆覆盖盖愈愈合合伤伤口口的的再再生生表表皮皮可可能能有有别别于于光光滑滑的的皮皮肤肤外外观观[[1166]]。。这这起起因因于于新新形形成成的的表表皮皮相相邻邻的的正正常常皮皮肤肤相相比比包包含含低低密密度度的的起起伏伏，，称称为为钉钉突突，，————也也可可能能会会影影响响组组织织的的力力学学性性能能的的变变化化[[1166]]。。损损伤伤愈愈合合中中的的疤疤痕痕减减少少和和炎炎症症阶阶段段愈愈合合的的初初始始炎炎症症阶阶段段((见见图图11))受受到到学学者者们们的的广广泛泛关关注注，，他他们们的的兴兴趣趣在在于于改改善善损损伤伤愈愈合合后后的的外外观观。。对对损损伤伤初初期期无无瘢瘢痕痕愈愈合合的的开开创创性性调调查查使使他他们们对对于于炎炎症症阶阶段段的的兴兴趣趣更更加加浓浓厚厚[[44,,1144]]。。早早期期的的研研究究者者注注意意到到损损伤伤初初期期无无瘢瘢痕痕愈愈合合的的倾倾向向与与发发育育过过程程中中逐逐步步成成熟熟的的细细胞胞免免疫疫应应答答成成负负相相关关[[1144,,1177]]。。随随后后，，这这种种认认为为炎炎症症可可能能对对损损伤伤愈愈合合有有反反作作用用的的观观点点又又在在基基因因敲敲除除及及转转基基因因小小鼠鼠模模型型损损伤伤愈愈合合试试验验[[1188,,1199]]、、无无胸胸腺腺小小鼠鼠的的研研究究[[2200]]、、活活体体反反义义基基因因敲敲除除试试验验[[2211，，2222]]及及胎胎儿儿血血管管内内皮皮对对中中性性粒粒细细胞胞移移行行相相对对不不透透性性的的调调查查中中被被证证实实[[2233]]。。在在基基于于基基因因靶靶点点技技术术的的22组组小小鼠鼠中中，，众众所所周周知知被被敲敲除除SSmmaadd33和和PPUU..11基基因因后后的的成成年年小小鼠鼠在在炎炎症症应应答答方方面面会会有有所所不不同同，，但但与与同同窝窝野野生生型型小小鼠鼠相相比比其其损损伤伤后后的的伤伤口口收收缩缩速速度度更更快快、、瘢瘢痕痕纤纤维维化化沉沉积积更更少少[[1188,,1199]]。。值值得得一一提提的的是是，，本本文文前前言言中中指指出出的的唾唾液液对对皮皮肤肤损损伤伤的的有有益益影影响响也也指指向向表表皮皮生生长长因因子子可可介介导导炎炎性性中中性性粒粒细细胞胞减减少少的的结结论论。。进进一一步步的的证证据据表表明明，，造造血血微微生生物物是是疤疤痕痕形形成成的的关关键键，，这这些些证证据据源源于于大大量量的的数数据据研研究究，，这这些些研研究究表表明明炎炎症症细细胞胞在在血血液液中中迁迁移移为为肉肉芽芽组组织织的的生生成成和和纤纤维维化化的的产产生生提提供供激激活活信信号号，，这这些些信信号号包包括括活活性性氧氧、、趋趋化化因因子子和和细细胞胞因因子子，，它它们们能能促促进进成成纤纤维维细细胞胞的的趋趋化化及及胶胶原原沉沉积积，，它它们们还还有有可可能能提提示示信信号号级级联联与与其其他他至至关关重重要要的的肉肉芽芽组组织织分分化化的的细细胞胞群群对对下下游游的的影影响响。。然然而而，，现现今今的的工工作作和和出出现现的的新新数数据据也也在在某某种种程程度度上上提提示示里里疤疤痕痕与与炎炎症症细细胞胞之之间间是是有有因因果果联联系系的的。。环环氧氧合合酶酶--22是是负负责责产产生生前前列列腺腺素素的的一一种种酶酶，，它它是是炎炎症症反反应应的的一一种种特特异异性性中中介介。。在在一一篇篇文文章章中中，，皮皮肤肤损损伤伤后后抑抑制制环环氧氧合合酶酶--22可可以以减减少少瘢瘢痕痕的的沉沉积积，，但但是是其其他他研研究究表表明明，，拮拮抗抗环环氧氧合合酶酶--22对对愈愈合合伤伤口口的的宏宏观观和和微微观观形形态态并并无无影影响响。。在在周周密密的的研研究究中中，，抗抗中中性性粒粒细细胞胞抗抗体体被被用用于于诱诱导导小小鼠鼠的的瞬瞬态态中中性性粒粒细细胞胞减减少少，，尽尽管管一一些些报报道道认认为为炎炎性性中中性性粒粒细细胞胞侵侵润润与与加加速速伤伤口口愈愈合合有有关关，，在在对对照照组组和和中中性性粒粒细细胞胞减减少少组组的的小小鼠鼠中中发发现现伤伤口口的的胶胶原原纤纤维维是是没没有有区区别别的的，，而而且且，，炎炎性性祖祖细细胞胞不不是是促促进进创创面面修修复复机机制制的的唯唯一一血血源源性性细细胞胞。。有有大大量量数数据据表表明明，，肉肉芽芽组组织织部部分分来来源源于于循循环环成成纤纤维维样样细细胞胞（（纤纤维维）），，这这些些循循环环成成纤纤维维样样细细胞胞在在血血管管中中以以与与中中性性粒粒细细胞胞和和单单核核细细胞胞相相同同的的方方式式迁迁移移到到损损伤伤部部位位。。因因此此，，早早期期的的观观念念认认为为细细胞胞免免疫疫系系统统在在疤疤痕痕形形成成中中起起一一定定的的作作用用，，而而新新的的研研究究信信息息表表明明这这种种作作用用被被扩扩展展了了，，研研究究者者开开始始倾倾向向认认为为除除了了那那些些促促使使炎炎症症细细胞胞生生成成的的物物质质之之外外，，疤疤痕痕的的形形成成还还可可以以归归因因于于其