病理生理综述

病理生理综述（2014研5班吴秀丽20104052）mTOR信号传导通路在肿瘤发生和发展过程中的作用［摘要］mTOR参与体内多条信号通路。近年来，国内外学者对mTOR信号传导通路的重要作用给予了广泛的重视，相关报道屡见不鲜，尤其是该通路在肿瘤方面的研究日渐深入。国内外许多文章报道了该信号通路在肿瘤的形成、发展、侵袭和转移过程中所扮演的重要角色，得出一些具有指导意义的结论。本文通过对近年来国内外相关文献进行归纳总结，对该通路在肿瘤疾病中的作用做一综述。［关键词］mTOR;信号传导通路;肿瘤哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamy-cin，mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。它不仅在正常细胞的生长增殖中起着极其重要的作用，而且与癌细胞的生长密切相关，是细胞生长、分化的中心调控者。mTOR参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成等生物过程，在细胞生长和凋亡中发挥极为重要的作用。近年来，国内外学者对mTOR信号传导通路的研究日益深入，特别是其与肿瘤的发生和发展等的联系受到广泛的重视。1mTOR信号传导通路简介1．1mTOR上游信号通路mTOR上游信号通路有2条，分别为PI3K/Akt通路和TSC1/2通路。1．1．1PI3K/Akt/mTOR信号传导通路磷脂酰肌醇－3激酶(Phosphatidylinositol3－kinases，P13K)是由调节亚基p85和催化亚基p110组成的异源二聚体，静息状态下普遍存在于细胞质中，被来自酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体的信号激活后，聚集到细胞膜上，并且把底物PIP2(Phosphatidyli-nositol(4，5)－bisphosphate，4，5－二磷酸磷脂酰肌醇)转化为PIP3(phosphatidylinositol(3，4，5)－trisphosphate，3，4，5－三磷酸磷脂酰肌醇)。PIP3作为第二信使，激活下游的蛋白激酶B(Akt)等。Akt蛋白为细胞内反转录病毒v－Akt的同源物所编码的一种蛋白激酶，在静息细胞中大部分位于胞浆中。由于与蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)有相似性，所以又被称为蛋白激酶B(PKB)。激活后的Akt蛋白能够对一系列底物进行磷酸化，从而调控细胞生存和抗凋亡。mTOR是一种跟PDK/Akt通路相关的蛋白激酶，就能通过磷酸化激活与mRNA翻释相关的蛋白，从而增强mRNA的转录和翻译，也能通过磷酸化灭活抑制4E结合蛋白1(theeIF4E－bindingprotein1，4E－BP1)。Akt通过磷酸化mTOR的Ser2448位点而激活mTOR，提高mRNA翻译的效率，从而增加一系列与细胞生长和分化相关蛋白的表达，加快了肿瘤的发生［1］1．1．2TSC1/2信号传导通路mTOR另一条上游信号通道为TSC1/2通路，该路径主要通过TSC1/2与mTOR复合物来实现。mTOR复合物包括Raptor、GβL、Rheb三部分。Raptor是mTOR的一个调节性蛋白，使mTOR与其他底物结合，GβL同样可增强mTOR信号通路，但其具体作用机制还不清楚。Rheb的作用是结合GDP或GTP，当Rheb与GTP结合时mTOR被激活，当与GDP结合则抑制mTOR活性。进一步研究发现，在TSC1的参与下，TSC2可使Rheb由与GTP结合转化为与GDP结合，而至mTOR失活，促使Rheb与GDP结合从而使mTOR失活，而磷酸化的Akt可抑制TSC2的活性，导致Rheb与GTP结合从而激活mTOR，增强其信号通路［2］1．2mTOR下游信号传导通路真核细胞翻译启始因子4E结合蛋白1(theeIF4E－bindingprotein1，4E－BP1)和核糖体蛋白S6激酶1(riboso-malproteinS6kinasesS6K1)是mTOR下游最具特色的效应器。1．2．14E－BP1信号传导通路eIF4E是翻译启始因子，4E－BP1是eIF4E的结合蛋白，也是eIF4E的抑制因子。低磷酸化的4E－BP1与eIF4E具有较高的亲和力，处于较高磷酸化状态的4E－BP1则可释放出eIF4E。因此，当4E－BP1未被mTOR磷酸化时，4E－BP1就与eIF4E结合;当4E－BP1被mTOR磷酸化后，降低了它与eIF4E的亲和力，使eIF4E能与eIF4G、eIF4B、eIF4A结合形成多亚单位的eIF4F复合物，从而启动mRNA的翻译。1．2．2S6K1信号传导通路核糖体蛋白S6激酶(S6K1)的Thr389位点极易被mTOR磷酸化，磷酸化为磷脂酰肌醇依赖的蛋白激酶1(phosphoinositide－dependentproteinki-nase，PDK1)，PDK1的作用产生了一个停泊位点，继而PDK1磷酸化S6K1的T229。而S6K1可以磷酸化调节mR-NA翻译过程中的至少3种蛋白，包括eIF4B、核糖体蛋白S6(RPS6)和真核翻译延伸2(eEF－2)。因此，mTOR磷酸化S6K1可以调节mRNA翻译的起始和延伸阶段。2国内外学者对mTOR信号传导通路在肿瘤方面的研究mTOR参与了体内多条信号通路。近年来，国内外学者对mTOR信号传导通路的重要作用给予了广泛的重视，相关报道屡见不鲜，尤其对该通路在肿瘤方面的研究日渐深入，一些研究得出的结论对临床治疗发挥着积极的指导作用。上游PI3K/Akt/mTOR通路，在肿瘤的发生发展过程中起重要作用，该通路中的Akt因子可调控多个与细胞凋亡有关的家族从而抑制细胞凋亡、促进细胞生存。另一上游因子PI3K可通过Akt、mTOR将有丝分裂信号传递给下游因子核搪体S6蛋白激酶(p70S6K)，使细胞周期主要蛋白如细胞周期素、细胞周期依赖性蛋白激酶4(CDK4)的翻译上调，同时抑制CDK4抑制剂p2laPl等的表达，促进Gl期进展，使细胞周期加速，促进细胞增殖和分化，从而促进肿瘤的发生与发展。活化的P13K/Akt通路可通过多种途径上调HIF－1d，促进血管内皮生长因子(VEGF)的表达，促使血管新生，为肿瘤细胞增加血供。p70S6K作为mTOR的下游蛋白之一，活化后可促进细胞运动;活化的Akt还可增加NF－κB(核转录因子－κB)的转录活性，增加肿瘤细胞的运动功能，有助于癌细胞侵袭;同时P13K/Akt/mTOR途径还可上调基质金属蛋白酶－2(MMP－2)mRNA和蛋白质表达，促进肿瘤细胞的转移。由此可知，活化的P13K/Akt/mTOR信号传导通路可以抑制细胞凋亡，加快细胞周期进展，进而促进细胞生长和增殖，同时参与血管新生，并参与肿瘤的侵袭和转移，在肿瘤的形成和发展中扮演非常重要的角色。国内外许多学者研究了P13K/Akt/mTOR在肿瘤的形成、发展、侵袭和转移中所扮演重要角色，得出一些具有指导意义的结论。［3］发现，姜黄素———一种天然的植物多酚化合物，通过调节Akt/mTOR信号通路发挥抗增殖作用，抑制大肠癌的生长和进展;Qian和Liu等研究发现，mTOR抑制剂可以有效治疗尿路上皮癌及甲状腺癌;Em-anuel等经研究证实Akt/mTOR的激活与儿童横纹肌肉瘤的生存率成负相关，建议临床治疗患有该病患者时，应该考虑在接受化疗之前首先进行mTOR抑制剂治疗;Presneau等研究发现，65%的脊索瘤受到mTOR抑制剂的影响，PI3K/Akt/TSC1/TSC2/mTOR途径或成为脊索瘤的潜在治疗靶点，接受包括mTOR抑制剂药物在内的综合治疗的患者能够因此而受益;Liu等认为，对P13K/Akt/mTOR进行深入研究，可能会对脑胶质瘤及其他晚期肿瘤的临床研究及治疗起到积极作用。由以上研究及其结论我们可以得到一些启示:mTOR信号传导通路或成为研究肿瘤治疗的重要目标，mTOR抑制剂或许可以成为治疗肿瘤的有效药物。对于mTOR信号通路下游因子的研究中，Castellvi等认为，磷酸化的4E－BP1是一个与卵巢癌患者生存率有关的信号传导标志物，其表达增高与卵巢癌的病理分级高和预后较差有关，这并不随其他上游致癌基因的改变而发生变化，从另一个角度来讲，磷酸化的4E－BP1或许是卵巢癌致癌传导路径中重要的因子，这提示我们在研究卵巢癌时，应将磷酸化的4E－BP1作为一个关键因素予以充分的考虑。Rojo等在对乳腺癌的研究中，也得出了与Castellvi等相似的结果，认为4E－BP1与乳腺癌的病理分级以及预后有密切关联，且不受上游因子的影响［4］研究mTOR/P70S6K信号通路中mTOR及其底物P70S6K在宫颈癌中的表达及其在宫颈癌发生发展中的作用发现，与正常组织相比，宫颈癌中的mTOR和P70S6K激酶在mRNA及蛋白水平的表达均明显增加，且两者的表达具有显著的正相关性，这表明mTOR/P70S6K信号转导通路在介导宫颈癌的发生、展的过程中起到重要作用［5］，也证实了磷酸化的p70s6k/p85S6K和CDC2/CDK1(cyclin－dependentkinase1，细胞周期依赖性蛋白激酶1)成为治疗大B细胞淋巴瘤的新目标，并由此认为全面抑制PI3K/Akt/mTOR通路和细胞周期进程的双重性，是治疗弥散性大B细胞淋巴瘤的有效的战略［6］对胆囊癌组织和慢性胆囊炎症组织中mTOR及P70S6K蛋白的表达情况进行了检测，发现mTOR/P70S6K信号通路的特异性激活可能在原发性胆囊癌的发生、浸润、转移中起重要作用。刘奕等人研究了mTOR信号传导通路在口腔颌面部肿瘤中的作用:他们探讨mTOR及其底物在口腔鳞状细胞癌中的表达和意义，发现在高、中、低分化鳞癌中，随着肿瘤恶性度的提高，mTOR、P70S6K的表达明显增加，而4E－BP1的表达则下降，并认为mTOR及其底物表达水平的强弱和口腔鳞状细胞癌分化程度密切相关，它很可能是提示肿瘤恶性程度的生物化学指标;经检测发现黏液表皮样癌中mTOR的表达明显增加，4E－BP1的表达明显降低，揭示口腔黏液表皮样癌中mTOR的表达增加和4E－BP1的表达明显降低可能是介导黏液表皮样癌发生的主要机制之一［7］;在对口腔黏液表皮样癌及腮腺腺泡细胞癌进行研究发现，P70S6K的表达增加可能是介导黏液表皮样癌发生的重要机制［8］，也可作为提示腮腺腺泡细胞癌发生的重要生物化学指标［9］对mTOR及其底物在HeLa细胞的细胞周期不同时相中的表达研究后发现:在G1、S1、G2、M1、M2几个细胞周期时相中，mTOR的mRNA表达无明显变化。mTOR的底物P70S6K的亚型α1、α2、β1、β2在M期表达均有明显增加，4E－BP1的表达在M期明显减少。3小结与展望目前人们对mTOR信号传导通路在肿瘤的发生和发展进程中的作用及其调节机制的认识还不完全，还有许多问题有待人们的进一步研究，刘奕等研究了mTOR及其底p70S6k的α1、α2、β1、β2不同亚型及起始因子4E－BP1在口腔鳞状细胞癌中的表达，认为mTOR及其底物表达水平的强弱与口腔鳞状细胞癌的分化程度密切相关，它可能成为未来癌症治疗的重要靶向蛋白。然而，有关该通路中其它因的亚型，如PI3K的亚型(PI3K－1、PI3K－2、PI3K－3)，Akt的亚型(Akt1、Akt2、Akt3)等在肿瘤的发生和发展过程中各自所起的作用，mTOR信号传导通路与其它信号传导通路之间有何联系等方面的研究较少。对于口腔方面的专题报道为数不多［10］对我国口腔健康、疾病趋势及发展方向进行研究发现，我国对口腔癌的有关研究缺乏全国性的流行病学资料，个别地区的统计资料显示我国有10万口腔癌患者，每年有1万多人死于口腔癌，这说明我国目前对口腔癌的病因、发展、预防及治疗尚缺乏系统性的研究。随着对mTOR信号传导通路及其在肿瘤重要作用研究的逐渐深入，mTOR有望成为肿瘤的有效治疗靶点，这将对肿瘤等疑难疾病的临床治疗具有重要的指导意义。子［参考文献］［1］方乐垄，曾宇慧．P13K/Akt/mTOR信号传导通路与泌尿系统肿瘤［J］．国际内科学杂志，2007，34(9):214－216．［2］赵贤，李世昌，李小英，等．mTOR信号传导通路及运动对其影响的分子机制综