益生菌的益生机制

现代免疫学论文题目益生菌的益生机制姓名朱晓彤学号2016302110169专业预防兽医学中国·武汉二〇一六年十月益生菌的益生机制摘要：益生菌是一类定植于人体肠道、生殖系统内，能改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物的总称。本文主要从益生菌的生物拮抗作用，增强免疫屏障功能，免疫调节，调节肠道神经系统四方面对益生菌的益生机制作一综述。人体、动物体内有益的细菌或真菌主要有：酪酸梭菌、乳酸菌、双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、放线菌、酵母菌等。益生菌的益生机制主要通过生物拮抗作用，增加屏障功能，调节肠道神经系统，调节免疫,分泌消化酶和免疫物质来完成。本文就这五方面展开讨论。关键词：益生菌，免疫调节，益生机制益生菌广泛存在于自然界,主要来源于动物肠道正常生理性细菌和非肠道菌。1907年,俄国微生物学家METCHNI-KOFF最先发现了乳酸菌抑制腐败菌生长和增强机体免疫力的功效,并引起了各国科学家的广泛关注。多年来研究表明，益生菌不仅在增强免疫功能抗肿瘤等方面具有重要的作用，在许多胃肠道疾病的治疗和免疫力的提高中也能发挥有益的作用。益生菌从发现至今已近一个世纪,期间各国科学家对各类益生菌进行了深入的研究,随着现代科学技术的发展和电镜技术、色谱分析技术、厌氧培养技术等的出现,使益生菌的研究和开发得到了迅速的发展。然而,由于益生菌进入人或动物肠道内,在其复杂的微生态环境中与近400种正常菌群在一起,表现出栖生、互生、偏生、竞争或吞噬等复杂关系。因此,依靠目前的技术方法来研究益生菌的难度仍很大,本文主要从以下几个方面简要阐明益生菌的益生机制。1.生物拮抗作用1.1定植拮抗胃肠道的原籍菌群能抑制其它外来微生物在肠道内的定植或增殖，被称为“定植拮抗”。这种定植拮抗的产生是因为体内微生物与致病菌竞争肠道上皮的吸附位点而产生的。益生菌可以通过与致病菌竞争肠上皮微绒毛上的脂质和蛋白质上的相同复合糖受体来达到阻止致病菌的定植。如果这些吸附位点被较多的有益微生物所占据，病原微生物就会被限制与肠粘膜粘附定植。益生菌可以通过与致病菌竞争肠上皮微绒毛上的脂质和蛋白质上的相同复合糖受体来达到阻止致病菌的定植,以乳酸菌为代表的专性厌氧菌是构成定植抗力的主要力量，被称为定植抗力因子。乳酸菌在人的肠道中通过粘附素与肠粘膜上皮细胞相互作用密切配合，形成生物屏障，在空间上构成致病菌的定植抗力，并通过其代谢产物阻止致病菌的定植和入侵，保护宿主免受致病菌的侵害，维持肠道微生态平衡，促进机体健康。1.2降低肠道PH益生菌能够产生抑制病原微生物生长繁殖的代谢产物,包括酸性物质(如乙酸、乳酸、短链脂肪酸)、细菌素、过氧化氢等。如乳酸菌可以产生乳酸,从而降低肠道pH,可以有效抑制有害菌(如大肠杆菌、沙门菌等)的生长,同时,低pH有利于肠道的蠕动,阻止病原菌的定植。2.增加屏障功能肠道菌群和肠黏膜共同构成一道保护屏障,阻止细菌、病毒和食物抗原的进入。益生菌是肠道正常菌群的优势菌群,与肠黏膜紧密结合构成肠道的生物屏障,抑制条件致病菌的过度生长及外来致病菌的入侵,维持肠道的微生态平衡。肠道细菌决定了肠道黏膜屏障的通透性。有害的细菌可增加屏障的通透性,从而导致细菌和食物中的大分子穿过黏膜壁。一些益生菌能预防和修复由食物抗原或药物引起的黏膜损伤。此外,益生菌阻止由病原体引起的上皮细胞支架和紧密连接蛋白的破裂,加速损伤上皮细胞的修复，某些细菌及其代谢产物的混合物可增加单层细胞由病原体诱导的经上皮的耐受性和粘蛋白基因的表达；益生菌可使人类肠道细胞HT-29分泌和生成更多黏附素（MUN2和MUN3），从而维持黏膜的完整性从而提高黏膜屏障功能。3.免疫调节3.1影响吞噬功能特殊细胞吞噬、杀灭和消除已侵入的微生物的能力和/或防御细胞消除毒素、诱变原和其他有毒物质的能力对健康是极其重要的。现代人过多接触的化学和药物似乎改变了吞噬细胞的吞噬功能,包括杀菌功能和产生分泌细胞因子的功能,而给予抗生素会产生抑制各种吞噬细胞的吞噬功能等副作用,如化学发光反应、化学趋化活动、杀菌和淋巴细胞增殖。益生菌细菌作用后产生的低分子量多肽具有促进淋巴细胞增殖,而后者能恢复吞噬细胞的吞噬功能。口服干酪乳杆菌和保加利亚乳杆菌激活巨噬细胞的产物,服用嗜酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌激活小鼠的吞噬作用,在人体中,服用嗜酸乳杆菌增强吞噬作用也有报道。2.2增强免疫应答在黏膜表面的适应性免疫代表了机体的体液免疫,提供了抵抗异物尤其是致病微生物、过敏性食物蛋白和致癌原的免疫屏障。机体产生免疫球蛋白的细胞大约80%局限于肠道的固有层,每天有大量的免疫球蛋白分泌到肠道内,免疫球蛋白A和一定程度的免疫球蛋白M是肠道分泌物中的免疫球蛋白的主要成分。IgA的分泌主要依赖于T细胞,活化的淋巴组织产生的几种细胞因子影响着IgA分化途径的不同环节(如TGF-β、IL-2、IL-5、IL-10)。分泌型IgA抵抗肠腔内的蛋白水解,不激活补体或炎症反应,因而是肠黏膜理想的保护剂。而IgM是通过结合抗原来预防细菌或病毒在肠黏膜上定植和侵犯而行使其功能。IgA的缺乏与创伤后(烧伤和大手术后)机会菌感染所致的脓毒症(sepsis)发生率和死亡率增加明显有关。实验研究发现[4],益生菌细菌中双歧杆菌和乳酸杆菌GG有明显增强Crohn病的IgA免疫应答。在无菌动物用于实验之前,人们并不十分清楚肠道微生态的正常产物是否影响宿主的防御功能。例如,抗生素破坏了小鼠体内的微生态平衡后,会抑制骨髓内的粒细胞的成熟,说明微生物或微生物产物具有刺激宿主的某一白细胞系的产生。此外,当新的细菌菌种移植到断奶期的无菌小鼠身上后,整个消化道的浆细胞的数目并没有相应地增加,进一步的研究发现,定植在哺乳动物消化道的共生菌,可以提高体液和细胞免疫功能[5]。肠黏膜免疫系统与肠道的微生菌相互协作,维持对炎症的生理性控制和激活肠道相关性淋巴组织。数十年来,人们已了解到定植在哺乳动物肠道的共生菌能够提高循环中的特异的和天然的抗微生物抗体的浓度。存在于集合淋巴结(Peyer's结)生发中心的优先产生IgA型特异性抗体的B细胞,其反应依赖于肠道细菌性抗原的持续或新的刺激。由微生菌刺激肠道免疫系统的发展和宿主对同种微生菌的耐受,提示着一个复杂的共生机制,而人们仅仅才开始去探讨其机理,这种机理似乎与细菌-肠上皮间相互协作相关。在无菌动物的研究显示,当肠道微生菌缺乏时,肠道免疫系统发育不良,肠道形态学被破坏[6]。与正常动物相比,在无菌动物中,免疫细胞的结构发生了改变,包括集合淋巴结(Peyer's结)的发育不良,肠系膜淋巴结缺乏生发中心和浆细胞,巨噬细胞趋化性降低,细胞内的杀死致病菌的能力下降。在无菌动物肠系膜淋巴结的数量明显下降。在大多数情况下,无菌动物具有分泌IgM、少量IgG、无IgA的特点。当无菌动物转变为常规的喂养或喂食益生菌后,他们的肠道的形态学和免疫系统迅速发展,并开始产生大量的不同的抗体表型,包括针对肠道常居菌的特异性抗体。1.3调节免疫益生菌对机体有明显的免疫促进作用,可以通过代谢产物、细胞壁成分、DNA等物质影响动物体的免疫系统,主要包括细胞免疫和体液免疫。在细胞免疫方面,益生菌可以通过调节分泌局部免疫球蛋白SIgA、IgG等,增加免疫球蛋白的局部浓度,进而调节机体免疫。其中,SIgA在外分泌液中以双链和四链的形式存在,具有多链性、黏膜亲和性与抵抗蛋白酶作用的特性,SIgA可以从空间构象上阻止病毒的附着,从而中和细菌毒素,限制细菌的繁殖,维持肠道内的正常菌群平衡;另外,SIgA的释放增加可以增加小肠固有层中IgA分泌细胞的数量,使其作用于肠液中特定的致病菌(Alejan-dra等,2010)。IgG是主要的抗感染抗体,是唯一能通过胎盘的抗体,母体的IgG对早期胎儿起着重要的保护作用。在体液免疫方面主要表现在益生菌可以通过激活机体肠道黏膜中的巨噬细胞、T细胞、NK细胞、DC细胞等,增强机体的免疫应答影响免疫系统肠上皮细胞与肠腔内的微生物直接接触,肠道细菌粘附于表达在上皮细胞表面的受体,触发免疫防御级联机制,如,产生抗炎性细胞因子。先天性免疫系统识别细菌一系列保守分子结构,包括脂多糖、脂磷壁酸和DNA未甲基化的CpG基序、区别“自身”和“异体”结构。通过模式识别受体识别这些结构,如能被病原菌激活的Toll样受体。益生菌也能活化形成促炎症反应细胞因子和化学增活素的主要成分,尽管与革兰阳性病原菌化脓性链球菌相比鼠李糖乳杆菌的反应相对较弱[17]。比较革兰阴性肺炎杆菌和鼠李糖乳杆菌对未成熟抗原呈递树状突细胞(DCs)的调节作用,两种菌均可诱导DC的成熟,但却产生不同的细胞因子,肺炎杆菌主要刺激Th1细胞的表达,而鼠李糖乳杆菌则通过未成熟的DCs减少致炎细胞因子IL-6、IL-12和TNF-a的产生,通过成熟的DCs减少致炎细胞因子IL-18和IL-12和的产生。这些结果表明,益生菌可能调节先天性免疫的抗炎反应和促炎反应。此外,不同株或不同种类的益生菌诱导的细胞因子反应也有很大的差异。由8种不同的菌株(嗜酸乳杆菌、保加利抑制肠道疾病肠道疾病患者的肠道内通常存在着严重的菌群失调,临床研究表明通过给患者服用益生菌对局部的微生态环境进行调节,可缓解病情。如果炎性肠病的确是由于对正常黏膜微生物群反应的改变而引起的,那么可以假设,采用在某种程度上能改变上皮细胞屏障上微生物群效应或改变整个黏膜免疫系统对这些微生物的反应性的有机体来治疗IBD则可抑制炎症4.调节肠道神经系统一些研究报告表明，益生菌能激活位于肠道内的阿片类和大麻类受体，从而改善肠易激综合征和炎症性肠病所引起的腹部不适症状。5.分泌消化酶和营养物质益生菌可以利用本身特有的酶类(如半乳糖苷酶等)补充宿主在消化酶上的不足,参与蛋白质、多糖、脂肪等物质的代谢,消化宿主不能代谢的营养物质,如α-半乳糖、菊淀粉、抗性淀粉及一些抗营养因子等。益生菌在肠道内可以直接产生多种营养物质,如B族维生素(主要是核黄素、叶酸、VB12)、氨基酸、短链脂肪酸、生长因子等,参与动物体新陈代谢。另外,益生菌可产生有机酸,如鞣酸、植酸,负责螯合矿物质(Fe、Zn、Mg、Ca),促进矿物质的吸收。