盐酸丁咯地尔片质量研究工作的试验资料及文献资料

药学研究资料盐酸丁咯地尔片申报资料之10化学药品注册分类6共8页第1页质量研究工作的试验资料及文献资料试验单位：xxxx制药有限公司试验负责人：试验参加者：试验日期：20xx年3月资料保存处：xxxx制药有限公司联系人：电话：xxxx制药有限公司药学研究资料盐酸丁咯地尔片申报资料之10化学药品注册分类6共8页第2页质量研究工作的试验资料及文献资料1、质量标准:《国家食品药品监督管理局国家药品标准》新药转正标准第40册（WS1-（X-209）-2003Z）2、试验仪器和药品2.1试验仪器高效液相色谱仪xxxx科学仪器有限公司分析天平上海天平仪器厂智能溶出试验仪ZRS-4天津大学无线电厂崩解时限测试仪BJ-1天津国铭医药设备有限公司紫外可见分光光度计北京瑞利分析仪器公司洁净工作台上海博迅实业有限公司医疗设备厂2.2药品供试品:盐酸丁咯地尔片自制批号为：xx0317xx0318xx0319对照品：盐酸丁咯地尔片南京白敬宇制药有限责任公司批号：xx01013、处方：盐酸丁咯地尔150.0g预胶化淀粉40.0g淀粉20.0g10%淀粉浆8.0g（折淀粉）羧甲基淀粉钠3.0g硬脂酸镁2.0g制成1000片4工艺规程:4.1称取盐酸丁咯地尔原料药、预胶化淀粉、淀粉分别过80目筛网。4.2称取处方量盐酸丁咯地尔原料药150.0g、预胶化淀粉40.0g、淀粉20.0g，按等量递加法混合均匀。4.3称取淀粉20g，加纯化水（约20g）搅拌溶解。加沸纯化水至200g，搅拌，制成10%淀粉浆。4.4加入处方量的10%淀粉浆搅拌5分钟，并高速制粒。药学研究资料盐酸丁咯地尔片申报资料之10化学药品注册分类6共8页第3页4.5将颗粒在80℃以下烘干。4.6将烘干的颗粒，用旋涡振荡筛整粒，外加3g羧甲基淀粉钠，2g硬脂酸镁混合均匀，制得半成品。4.7半成品检验合格后，定片重，压片。4.8素片检验合格后，包薄膜衣。4.9铝塑包装即得。5、质量研究：5.1【性状】按片剂的要求和三批小试实测数据进行描述：本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色。见下表名称项目质量标准xxxx制药有限公司南京白敬宇制药xx0317xx0318xx0319xx0101性状本品为白色片或薄膜衣片，薄膜衣片除去薄膜衣后显白色或类白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色【性状】未作修改。5.2【鉴别】按质量标准进行试验，（1）取含量测定项下的供试品溶液，定量稀释制成每1ml中约含盐酸丁咯地尔25μg的溶液，照分光光度法（中国药典20xx年版二部附录IVA）测定，在282nm的波长处有最大吸收，在249nm的波长处有最小吸收。（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰保留时间应与对照品主峰保留时间一致。（3）本品的水溶液应显氯化物的鉴别反应（中国药典20xx年版二部附录III）。药学研究资料盐酸丁咯地尔片申报资料之10化学药品注册分类6共8页第4页试验数据见下表：HPLC图谱见附件1质量标准xxxx制药有限公司南京白敬宇制药xx0317xx0318xx0319xx0101（1）在282nm的波长处应有最大吸收，在249nm的波长处应有最小吸收。（1）在282nm的波长处有最大吸收，在249nm的波长处有最小吸收。（1）在282nm的波长处有最大吸收，在249nm的波长处有最小吸收。（1）在282nm的波长处有最大吸收，在249nm的波长处有最小吸收。（1）在282nm的波长处有最大吸收，在249nm的波长处有最小吸收。（2）供试品主峰保留时间应与对照品主峰保留时间一致（2）供试品主峰保留时间与对照品主峰保留时间一致（2）供试品主峰保留时间与对照品主峰保留时间一致（2）供试品主峰保留时间与对照品主峰保留时间一致（2）供试品主峰保留时间与对照品主峰保留时间一致（3）应呈正反应（3）呈正反应（3）呈正反应（3）呈正反应（3）呈正反应【鉴别】未作修改。5.3【重量差异】按质量标准进行实验，检测数据见下表：名称项目质量标准xxxx制药有限公司南京白敬宇制药xx0317xx0318xx0319xx0101重量差异应符合规定0.22730.22520.22710.22370.22480.22360.21790.21960.22400.22060.23110.22580.22760.22330.22660.22690.22540.23120.23270.22350.22490.21980.22140.21830.22420.22530.22030.22920.22070.21890.22360.21860.22890.22250.22710.22950.22750.22290.22620.22800.22380.22030.22190.23010.22840.22170.22760.22230.22960.22180.22660.22690.22650.22810.21830.22080.22610.21880.22460.22030.23600.23420.22980.22970.23180.23570.23670.23230.23070.23620.23930.24190.23590.23740.24180.24090.23490.23980.23540.2356平均0.2253上限0.2422下限0.2084平均：0.2239上限：0.2407下限：0.2071平均：0.2242上限：0.2410下限：0.2074平均：0.2358上限：0.2535下限：0.21815.4【溶出度】仪器：智能溶出试验仪型号：ZRS-4紫外可见分光光度计型号：溶出度取本品，照溶出度测定法（中国药典20xx年版二部附录XC第一法），以水900ml为溶剂，转速应每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（中国药典20xx年版二部附录IVA），在282nm的波长处测定吸收度；另精密称取盐酸酸丁咯地尔对照品适量，用水溶解并定量稀释制成每1ml药学研究资料盐酸丁咯地尔片申报资料之10化学药品注册分类6共8页第5页含30μg的溶液，同法测定吸收度；计算每片的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。检测数据见下表，溶出曲线见附件2。名称项目质量标准xxxx制药有限公司南京白敬宇制药xx0317xx0318xx0319xx0101溶出度≥80%89.9%89.6%92.7%91.8%90.3%93.8%88.8%90.9%92.3%92.0%89.6%94.6%89.2%91.8%92.9%91.2%90.5%92.5%92.9%93.7%91.8%92.2%90.9%90.5%【溶出度】未作修改。5.5【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典20xx年版二部附录VD）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-冰醋酸-三乙胺（250：300：0.8：1.0）为流动相；检测波长为282nm。理论板数按盐酸丁咯地尔峰计算应不低于20xx。测定法取本品10片，精密称定，研细，混合均匀。精密称取适量（约相当于盐酸丁咯地尔50mg），置100ml量瓶中，加水适量，振摇使盐酸丁咯地尔溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经105℃干燥至恒重的盐酸丁咯地尔对照品约50mg，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。按按质量标准进行试验，进行试验，结果见下表，HPLC图谱见附件3名称项目质量标准xxxx制药有限公司南京白敬宇制药xx0317xx0318xx0319xx0101含量测定95.0%-105.0%98.2%99.2%97.6%98.4%【含量测定】未作修改。药学研究资料盐酸丁咯地尔片申报资料之10化学药品注册分类6共8页第6页5.6、【微生物限度检查】按微生物限度检查法（附录XIJ）进行实验，检测数据见下表：名称项目质量标准xxxx制药有限公司南京白敬宇制药xx0317xx0318xx0319xx0101微生物限度检查细菌数≤1000个/g霉菌数≤100个/g活满不得检出大肠杆菌不得检出10个/g＜10个/g未检出未检出＜10个/g＜10个/g未检出未检出10个/g＜10个/g未检出未检出10个/g＜10个/g未检出未检出【微生物限度检查】未作修改。5.7【有关物质】照高效液相色谱法（中国药典20xx年版二部附录VD）测定。参考盐酸丁咯地尔原料项下的【有关物质】进行试验5.7.1有关物质检测方法学研究仪器和试药200Ⅱ高效液相色谱仪（xxxx科学仪器有限公司）FWZ800-D3B型紫外/可见分光光度计（北京瑞利分析仪器有限公司）分析天平（上海天平仪器厂）色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水-冰醋酸-三乙胺（250：300：0.8：1.0）为流动相；检测波长为282nm。理论板数按盐酸丁咯地尔峰计算应不低于20xx，主峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量，加流动相制成1ml中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高为记录仪满量程的20%～25%。再精密量取药学研究资料盐酸丁咯地尔片申报资料之10化学药品注册分类6共8页第7页供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰的面积。5.7.2方法学考察：5.7.2.1供试品溶液的制备取本品10片，精密称定，研细，混合均匀。精密称取适量（约相当于盐酸丁咯地尔50mg），置100ml量瓶中，加流动相适量，超声使盐酸丁咯地尔溶解，用流动相稀释至刻度，过滤，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液（每1mL中约含盐酸丁咯地尔0.5mg）。HPLC图谱见附件45.7.2.2对照品溶液的制备精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。HPLC图谱见附件55.7.2.3空白试验按处方制备不含盐酸丁咯地尔的空白试样。按“5.7.2.1”项下操作，对空白样品进行测定，结果表明，在对照品相应位置无干扰。HPLC图谱见附件65.7.2.4破坏试验5.7.2.4.1高温试验取本品适量，置120℃加热6h，加流动相精密配制成每1ml中约含盐酸丁咯地尔0.5mg的溶液，照上述试验条件试验，保留至主成分峰保留时间的2倍峰，记录色谱图。HPLC图谱见附件7。5.7.2.4.2强光破坏取本品适量，置5000Lx光照24h，加流动相精密配制成每1ml中约含盐酸丁咯地尔0.5mg的溶液，照上述试验条件试验，保留至主成分峰保留时间的2倍峰，记录色谱图，HPLC图谱见附件8。5.7.2.4.3强碱破环取本品适量，加流动相5mL溶解，放置2小时，用1mol·L-1NaOH溶液中和，并用流动相转移至50mL量瓶中，稀释至刻度，摇匀，同法做空白试验，照上述试验条件试验，保留至样品峰保留时间的2倍。记录色谱图。HPLC图谱见附件9。结果证明，盐酸丁咯地尔在高温、强光、强碱、长时间加热条件下均不稳定，杂质峰与主峰分离度符合要求，所以该流动相可以用于本品的检测。药学研究资料盐酸丁咯地尔片申报资料之10化学药品注册分类6共8页第8页按质量标准进行试验，进行试验，结果见下表：名称项目质量标准xxxx制药有限公司南京白敬宇制药xx0317xx0318xx0319xx0101有关物质供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰的面积符合规定符合规定符合规定符合规定6、三批小试检测数据汇总表：名称项目质量标准xxxx制药有限公司南京白敬宇制药xx0317xx031