盘点2014年医药研发十大III期失败案例

盘点：2014年医药研发十大III期失败案例临床作者：生物谷来源：生物谷2014-10-230评论近日，FierceBiotech网站盘点了2014年医药研发10大III期失败案例。看完这些案例，小编不得不感叹一句，让那些重磅预测都见鬼去吧！在10大失败案例中，只有2个是小公司，其他全是制药巨头，包括：葛兰素史克、默克、诺华、礼来、罗氏、辉瑞、默沙东。葛兰素史克甚至2次上榜，不过该公司今年收获了多个新药批文，帮助缓和了失败的冲击。在这些案例中，有些药物在临床上浪费数百万资金后，依然执意挖掘一些所谓的积极信号并将项目再次推上临床，结果败得一塌糊涂。不过也有一些例外情况，有几个失败案例可能通过探索新药技术的极限而推动该领域的进步。另外，从这些案例中，也可以看到一些大的趋势。已经有一些确凿的证据表明，癌症疫苗作为一种单药疗法时，并不能很好地发挥作用，而癌症疫苗联合免疫检查点抑制剂的抗癌免疫鸡尾酒，可能是未来的发展方向。也有案例表明，心血管疾病研究依然是高投入高风险的游戏，而神经科学领域依然是最难以逾越的严峻挑战。过去几年中该类榜单中的常客——礼来，今年又一次上榜，不过该公司已收获了几个重要的新药批文，尤其是GLP-1降糖新药dulaglutide，因此狼疮药物tabalumab失败所带来的冲击要小得多。尽管葛兰素史克冠心病药物darapladib2个大型III期失败，但该公司今年有不少新药获批，不得不算是一种安慰。总体而言，制药巨头的研发管线已上升了一个档次。TOP10巨头每年在研发成本的预算超过700亿美元，这就是一个重要的标志。第1名：Darapladib——葛兰素史克（GSK）适应症：冠心病（coronaryheartdisease,CHD）总结：2个大型III期研究涉及3万患者，时长2年多，赌注太大。失败原因：GSK在Darapladib上押注实在是太大了，2个大型III期临床研究，共招募了30000例心脏疾病患者，并跟踪了2年多时间。GSK于2012年耗资30亿美元收购人类基因组科学公司（HGS），狼疮药物Benlysta和darapladib是吸引GSK发起收购的关键药物。Darapladib是GSK最寄予厚望的药物之一，2个大型III期接连失败，对GSK是一个重大打击。Darapladib是一种选择性、口服有效的脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associatedphospholipaseA2,Lp-PLA2）抑制剂。Lp-PLA2是一种蛋白酶，存在于血液和动脉粥样斑块中。动脉粥样硬化的发生和发展与升高的Lp-PLA2活性相关。第2名：Tecemotide(Stimuvax)——默克（MerckKGaA）适应症：Stimuvax是一种癌症疫苗，临床开发用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）总结：首个III期失败后再次强推项目，引发一系列严重问题失败原因：Stimuvax是一种癌症疫苗，从Oncothyreon公司授权获得，作用原理为激活人体免疫系统，使之靶向作用于表达肿瘤抗原MUC-1的肿瘤细胞，而MUC-11是一种在多种癌细胞表面均存在的抗原。Stimuvax在非小细胞肺癌（NSCLC）中的首个III期便惨遭失败。随后，默克做了件顺理成章的事儿，计划废弃Stimuvax的开发项目。然而，当研究人员对数据再次进行分析后，将失败归因于粗心的失误，并在亚组分析中发现了治疗有效的信号。之后，默克执意将Stimuvax项目再次推上临床，但在日本开展的一项III期START临床研究中，Stimuvax再次失败。根据所掌握的数据，该药达到设想疗效的可能性微乎其微，经权衡利弊后，默克最终忍痛放弃这一项目。不久前，默克耗资170亿美元收购西格玛（Sigma），标志着默克“蜕变之旅”的里程碑，将旗下3大业务转变为可持续性增长平台。第3名：MAGE-A3——葛兰素史克（GSK）适应症：MAGE-A3是一种癌症疫苗，临床开发用于治疗黑色素瘤总结：癌症疫苗的失败为抗癌鸡尾酒疗法开辟道路失败原因：癌症疫苗这一概念一经提出，便吸引了业界的广泛关注，这种新颖疗法，旨在激活人体免疫系统，攻击癌细胞，从而改变疾病的病程。然而，事实证明并非如此。癌细胞能够避机体免疫侦察，研究人员在调查MAGE-A-3时发现，与其他癌症疫苗（如Stimuvax）一样，如果癌症疫苗在很大程度上错过了靶标，单靠发动更强的免疫冲击是不够的。对GSK研发主任MoncefSlaoui而言，这也意味着新药研发管线中2种最具创新性的药物失败了。不过，这并不意味着MAGEA-3的希望完全落空，研究人员仍在推进该III期项目。而其他制药巨头，如默沙东、百时美施贵宝、罗氏在免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂领域，已取得了激动人心的临床进展。同时，癌症疫苗+免疫检查点抑制剂的组合疗法，逐渐引起了各个巨头的兴趣，已有一些研究人员呼吁新一轮的组合疗法研究。这些组合疗法，反过来可以作为与特定癌症匹配的靶向疗法。在未来，该类抗癌鸡尾酒的潜力巨大。事实上，加州伯克利的Aduro制药公司就一直在这样做。该公司已联合美国约翰霍普金斯大学，计划开展临床试验，将百时美的免疫检查点抑制剂nivolumab，与其曾经失败的癌症疫苗GVAX与另一种药物CRS-207，组成抗癌鸡尾酒疗法。癌症疫苗的故事尚未结束，敬请期待更多的进展。第4名：Cabozantinib——Exelixis制药公司适应症：前列腺癌总结：III期失败迫使大范围裁员，卷土重来决非易事失败原因：Cabozantinib是一种口服药物，通过靶向抑制MET、VEGFR2及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，它能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。几天前，罗氏实验性药物cobimetinib取得了一些积极数据，使Exelixis公司股票小幅反弹，该公司于2006年将cobimetinib授权给罗氏。但Exelixis却没能保持住这种好势头，在过去3个月，Exelixis股价跌幅达57%。Exelixis公司面临的大问题是，cabozantinib前列腺癌大型III期项目的首个III期试验在9月份失败，导致股价暴跌，同时也引发了对公司战略的思考。面对明确的失败证据，Exelixis公司计划在年底审核相关顶线数据。失败的代价是，该公司将裁掉70%的员工。Exelixis原CEOGeorgeScangos于2010年离开公司，前往百健艾迪（BiogenIdec）任职CEO后，Exelixis现任CEOMikeMorrissey上任，随后在2012年，Cabozantinib获FDA批准，用于甲状腺髓样癌（MTC），导致MikeMorrissey自信心暴涨，并对公司重组，之后便搁置GeorgeSsangos在任时的其他一些研发项目，集中精力推进Cabozantinib的前列腺癌临床项目。与此同时，前列腺癌领域的领导者——如Medivation和强生（JNJ），已改变了前列腺癌的临床治疗标准，Exelixis要想卷土重来，并非一件容易的事儿。第5名：Serelaxin——诺华（Novartis）适应症：心脏衰竭总结：突破性疗法并非免死金牌失败原因：Serelaxin曾被视为诺华研发管线中最重要的一种药物，FDA曾于2013年授予Serelaxin突破性疗法认定。业界此前认为，该药将成为过去20年中用于治疗急性心力衰竭（AHF）的首个突破性药物，年销售峰值将突破15亿美元。然而，今年上半年，Serelaxin却因疗效数据欠佳及安全性问题，被FDA和欧盟双双拒之门外，均要求提供进一步的疗效数据。这也意味着诺华计划今年收购美欧批文的希望落空，该公司此前指望Serelaxin帮助弥补高血压药代文（Diovan）专利悬崖导致的损失。不过，诺华依然对Serelaxin充满信心，并计划继续开展相关临床试验直到该药获得监管部门认可。Serelaxin是一种首创新药，是重组形式的人松弛素-2（relaxin-2），该激素在男性和女性中均自然存在。在女性中，relaxin-2水平的上升用于支持怀孕期间的重要生理变化。Serelaxin通过放松血管发挥作用，从而减少男性和女性心脏、肾脏的压力。第6名：Tabalumab——礼来（EliLilly）适应症：类风湿性关节炎（RA）和狼疮（lupus）总结：花冤枉钱，礼来不言放弃失败原因：Tabalumab是一种抗BAFF（B细胞活化因子）单克隆抗体。在2013年，Tabalumab类风湿性关节炎（RA）III期临床失败；今年10月，Tabalumab在狼疮III期临床失败。在这2个适应症研发中，礼来分别损失5000万和7500万美元。在狼疮适应症中，礼来开展了2项III期试验：ILLUMINATE-I和II，在首个试验中未能达到主要终点，但在第二个试验中，只有高剂量组获得成功。不过，礼来最终选择放弃，因为Tabalumab疗效未能超过现有疗法。不过，华尔街分析师并不认为Tabalumab在狼疮适应症的失败是重大挫折，因为葛兰素史克（GSK）已上市的狼疮药物Benlysta的全球销售额都不足2亿美元。礼来产品开发高级总裁J.AnthonyWare在新闻稿中表示，ILLUMINATE临床项目是迄今为止在狼疮患者群体中开展的最大的临床项目，尽管该项目失败了，但这些研究中的大量数据，将帮助推动对狼疮疾病的了解。礼来将继续致力于开发有潜力的新药，用于自身免疫性疾病的治疗。第7名：Bitopertin——罗氏（Roche）适应症：精神分裂症总结：神经科学依然是最难以逾越的严峻挑战失败原因：罗氏（Roche）几乎已经放弃了对III期精神分裂症药物bitopertin的希望。在其雄心勃勃的临床项目（包括6个III期研究）中，有3个未达到主要终点并在2014年第一季度已经终止。剩下的3个研究，有2个在今年4月终止，该项目中的第3个研究目前仍在继续，侧重于次优控制症状（包括幻觉、妄想），尽管给予精神分裂症患者药物治疗，但这些症状并不能消除。尽管这些数据令人失望，但在罗氏药物管线名单中，bitopertin仍保留精神分裂症适应症，同时也在II期临床评估治疗强迫症的潜力，预计在2017年或之后提交上市申请。在神经科学领域，尽管竞争对手在多次失败后已经退出，但罗氏在该领域一直保持活跃。目前，罗氏有3个I期候选精神分裂症药物：RG7203，RG7342和RG7410。Bitopertin是一种口服、甘氨酸再摄取抑制剂（glycinereuptakeinhibitor，GRI），通过增加甘氨酸的可用性，用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的激活，可能改善该受体的功能。据认为，NMDA受体功能在精神分裂症患者中减弱，而减弱的NMDA受体功能可能与精神分裂症所有核心症状类型相关。第8名：Dacomitinib——辉瑞（Pfizer）适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）总结：后期管线精瘦，不容一丝闪失失败原因：连年的预算缩减与研发精简，使得辉瑞的后期管线相当精瘦。正因如此，辉瑞已经受不起一点闪失，该公司曾将Dacomitinib视为公司肿瘤学管线的未来之星，所以，当Dacomitinib的2个肺癌III期临床失败时，对辉瑞的打击可想而知。Dacomitinib是一种口服泛HER抑制剂，旨在阻断蛋白修饰和中断肿瘤的信号通路，从而杀死癌细胞。在一个雄心勃勃的后期项目中，辉瑞分别在2个III期研究中，将Dacomitinib与EGFR阻断剂特罗凯（Tarceva）和安慰剂进行了对比。然而，结果表明，dacomitinib与Tarceva和安慰剂相比，未能显著延长无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）。dacomitinib尚未完全失败。目前，辉瑞正在开展第3个III期研究，评估dacomitinib相对于易瑞沙（Iressa）对无进展生存期（PFS）方面的改善作用，预计到2015年获得结果。同时，辉瑞正在开展亚组分析，观察dacomitinib是否对其中的某些患者特别有效。然而，辉瑞对肿瘤学寄予了厚望，而dacomitinib的临床挫折是一个沉重