眼病的糖皮质激素疗法—进展观念与误区

眼病的糖皮质激素疗法进展、观念与误区一、概述：皮质激素的历史1855年ThomasAddison发现肾上腺1934年Kendall分离出可的松1936年普强公司推出第一个肾上腺皮质提取物30年代晚期，普强公司分离出可的松1957年：推出甲强龙，得到广泛使用肾上腺皮质皮质醇醛固酮代谢作用抗炎作用一价离子平衡葡糖代谢特异作用皮质醇及合成的类似物:糖皮质激素吸收:Na+分泌:K+、H-醛固酮及合成的类似物：盐皮质激素分泌：21个碳原子的胆固醇衍生物皮质类固醇免疫抑制作用所有医生均使用滥用、误用普遍争议性的药物。临床医生和病人对激素“又爱又恨”高疗效/风险比？？显著疗效严重副作用激素依赖性爱恨交加糖皮质激素二、糖皮质激素分泌生理学1、人体自然分泌节律清晨分泌达高峰，后渐降，午夜至最低二、糖皮质激素分泌生理学２、分泌控制：下丘脑垂体轴途径通过促肾上腺皮质激素（ACTH）24h生物节律周期三、糖皮质激素药代动学特性常用糖皮质激素综合比较皮质激素与蛋白结合的亲和力常用糖皮质激素受体亲和力比较糖皮质激素钠水潴留作用比较对丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用比较糖皮质激素对分泌节率的影响１、常用糖皮质激素比较血浆半衰时间(h)生物半衰时间(h)抗炎作用水钠潴留抗炎等效剂量(mg)氢化可的松可的松强的松强的松龙甲泼尼龙地塞米松倍他米松0.51.3-2.01.01.9-3.51.3-3.11.8-3.55.0+8-128-1218-3618-3618-3636-7236-721.00.84.04.05.025.025.01.00.80.80.80.5------20255540.750.75不同激素类药相对效价及等效剂量短效中效长效２、皮质激素抗炎作用比较激素等效抗炎剂量抗炎强度无氟激素氢化可的松201强的松54强的松龙54甲泼尼龙45含氟激素去炎松45地塞米松0.7525*DatafromPNUfile尽管地塞米松的抗炎作用比甲泼尼龙强5倍，对HPA的抑制却是甲泼尼龙的10倍。３、皮质激素与蛋白结合的亲和力GCS转运蛋白白蛋白氢化可的松100100强的松668强的松龙5861甲泼尼龙174去炎松1-倍他米松1100地塞米松1100只有游离的激素才是活性成分。甲泼尼龙与短效激素相比，与血浆转运蛋白结合很少；与长效激素相比，其与血浆白蛋白结合很少。其血浆游离成分最多，即有效药物浓度是最高的。4、皮质激素与受体亲和力GCS氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松倍他米松地塞米松BaxterRousseau,humanfetallung受体亲和力10052201,190190710540激素抗炎作用是通过激活细胞内的受体而实现。激素与受体亲和力越强就越容易发挥其抗炎作用。抗炎作用不仅要考虑其抗炎强度，也应参照其与受体亲和力的大小。地塞米松的抗炎作用是甲泼尼龙的5倍，但体内的作用强度并不一定就会强5倍。5、糖皮质激素钠水潴留作用盐皮质激素活性2210000潴钠高血压水肿心衰排钾肌无力代谢性碱中毒GCS氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松地塞米松倍他米松*DatafromPNUfile6、HPA(丘脑-垂体-肾上腺)轴的抑制HPA抑制时间(天)1.25-1.501.25-1.501.25-1.501.25-1.502.253.252.75DatafromPNUfileGCS氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松倍他米松地塞米松HPA抑制强度144555050用等效抗炎作用剂量的激素，地塞米松对HPA的抑制作用大大超过其抗炎作用，易造成肾上腺萎缩的危险。临床抗炎应首选甲泼尼龙。7、糖皮质激素对分泌节率的影响短效激素（可的松、氢化可的松等）对HPA轴的危害较轻，抗炎效力弱，作用时间短不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，适宜激素替代疗法。中效激素对HPA轴有中度抑制用药须顺应激素自身分泌的生理曲线特征：半夜1~2点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰如外源性激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值中效激素（强的松、强的松龙、甲强龙）中效激素－甲泼尼龙（美卓乐）*G.Delespesse,Corticotherapy血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDayONperiod24HourDayOFFperiodHPA轴有中度抑制用药须顺应激素自身分泌的生理曲线早晨8点中给予单剂甲泼尼龙，对自身分泌的皮质类固醇当天只有轻微抑制中效激素的误用夜间睡前口服一剂中效激素是错误的长期每日三次口服中效激素，会严重扰乱自身激素分泌的规律，损害HPA轴。长效激素－地塞米松*G.Delespesse,Corticotherapy201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod抗炎力强，时间长，对HPA轴的危害较严重,不宜长期用药。外源性激素破坏了激素生理曲线生物½36-54h早晨8点单剂给药，其对体内自身类固醇的分泌不仅在当天就产生强烈抑制，且持续48小时以上。这使得地塞米松在长期使用时会导致肾上腺的萎缩。产生撤药危险和疾病的反跳。抗炎效力强，作用时间长，但对下HPA（丘脑-垂体-肾上腺）轴的危害较严重，早晨8点单剂给药，其对体内血浆17－羟类固醇的分泌不仅在当天就产生强烈抑制，同时这种抑制作用持续48小时以上。这使得地塞米松在长期使用时会导致肾上腺的萎缩。增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳长效激素——地塞米松长效激素——地塞米松不宜长疗程用药，只可作为临时性用药。治疗慢性的自身免疫性疾病，如白塞氏病等，不宜应用地塞米松，应选中效类激素。四、糖皮质激素药理作用１、消炎作用２、抗过敏与免疫抑制３、抗毒素作用４、抑制纤维母细胞，抗纤维化５５、新生血管抑制五、糖皮质激素应用的一般原则1、糖皮质激素疗法替代疗法：肾上腺功能不全时遏抑疗法：自身免疫性疾病抗炎疗法：优先选用强抗炎，但对下HPA轴的危害较轻化合物，如甲泼尼龙（甲强龙），氢化可的松和可的松抗炎作用弱。抗水肿疗法：抗VEGF疗法：2、激素疗法决策程序病人(疾病)医生激素疗法？有效性安全性YesNo其他合理性3、影响决策的因素糖皮质激素的选择给药途径糖皮质激素的剂量治疗时限每天给药时间使用的频度药物与剂型的选择药物剂量药物疗程日用药次数视病情和病程而定给药途径关于眼病的激素给药途径选择免疫性眼病：优选全身给药眼局部炎症：优选眼局部给药眼部物理／化学性炎症：优选眼局部给药黄斑水肿：优选玻璃体内给药眼病：大多以局部给药为主4、激素使用基本准则短期治疗炎症加重时治疗时限(10天)：可以突然停药，不需减撤药最佳使用剂量1mg/kg/d(强的松)1日一次晨服如果并发感染：可同时结合抗菌/病毒治疗4、激素使用的基本原则长期治疗（遏抑疗法）选用生物半衰期短的选择能1天1次使用的选择可以转换成ADT疗法的剂量递减原则：10%/10天5、糖皮质激素减药量原则出现减药/停药困难时，加用激素助减剂（免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。对自身免疫病，激素主要是控制活动性病变，不能从根本上控制疾病，要及时选用适当的免疫抑制剂。6、激素治疗的禁忌症绝对既往对激素有严重过敏反应史全身性霉菌感染相对糖尿病不能控制的高血压结核银屑病精神病史7、糖皮质激素的不良反应副作用原因有三个：长期大量用药选用种类和剂型不当不适当的停药方式。药源性肾上腺皮质功能亢进向心性肥胖：满月脸、水牛背……痤疮、多毛、乏力、低血钾水肿、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。医源性肾上腺皮质功能不全长期大剂量外源性糖皮质激素，抑制了ACTH分泌，使内源性糖皮质激素分泌减少。连续使用强的松（20~30mg/d）2周以上，可致HPA轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现撤药反应（恶心、呕吐、低血糖、低血钠血氯、高血钾、心律不齐、低血压等）。预防方法：逐渐撤药或给与一定量的ACTH。诱发和加重感染（细菌/病毒）诱发和加重溃疡骨质疏松与自发性骨折无菌性骨坏死对儿童生长发育和生殖功能的影响白内障/青光眼动脉硬化行为与精神异常短疗程激素：5天，则选用抗炎作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服强的松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用。长疗程激素：注意保护病人HPA轴，防止医源性肾上腺皮质功能不全，激素减药和停药困难，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。8、预防糖皮质激素副作用六、几个糖皮质激素新剂型甲泼尼龙：甲基强的松龙(40mg/500mg)美卓乐（4mg/片，30片/瓶）得宝松注射剂：曲安耐徳注射剂超长效型谢谢！