糖皮质激素在间质性肺疾病的应用

1皮质激素在间质性肺疾病中的应用上海市肺科医院呼吸科李惠萍一、皮质激素应用的相关知识1．常用皮质激素的种类及特点种类抗炎等效剂量（mg）常用剂型起效速度肝内转化生理需要量（mg）氢化可的松20针剂速效直接发挥作用37.5?泼尼松（强的松）5片剂中效转换成强的松龙7.5甲泼尼龙（甲强龙）4针剂/片剂中效直接发挥作用6?地塞米松0.75针剂/片剂长效不详1.125?2．体内生理状态的糖皮质激素：氢化可的松可的松C1和C2之间改成不饱和双键强的松龙强的松3．激素最小维持量：应该略高于生理需要量，即强的松7.5mg/d4．停用激素后肾上腺皮质功能的恢复时间：与用药的剂量、时间长短和个体差异有关。腺体功能恢复时间垂体分泌ACTH的功能3-5个月肾上腺皮质对ACTH起反应的机能约6-9个月，甚至1-2年二、间质性肺疾病（ILD）的分类：有多种方法21、根据病因明确与否可分为：ILD(interstitiallungdiseases)IIP/DPLD已知原因的ILD(idiopathicinterstitialpneumonia/（Ca/TB/尘肺/drug/胶元血管病)diffuseparenchymallungdisease)IPF/UIPAIPDIPRBILD(idiopathicpulmonaryfibrosis/NSIPLIPCOP(BOOP)usual2、根据IIP的病理改变特点和对治疗的反应分为三类：1)第一类为对治疗反应好的,如COP、LIP等；2)第二类为对治疗反应效果不定的，如DIP、RBILD、NSIP、AIP等；3)第三类为对治疗反应很差的，如UIP。三、各种类型的ILD的治疗原则无论何种病因所致的ILD，治疗原则主要包括以下几方面：1.病因治疗：因病因不同而有差异2.皮质激素治疗：视其对激素的反应而调整剂量、疗程等3.细胞毒药物的应用：根据病因、对激素的反应、机体的耐受性等多重因素来选择4.抗纤维化治疗：根据病理类型、纤维化的程度和对药物的敏感性选择用药5.对症、支持治疗等：根据不同的病情和需要选择，如机械通气、预防和抗感染治疗、营养支持等四、几种主要类型ILD皮质激素应用的体会1.急性间质性肺炎（AIP）：1)早期：尽可能在发病24小时内应用；或在考虑AIP可能性大时尽早使用。在早期病变的渗出期疗效最佳。可以通过降低肺毛细血管通透性，减少肺泡内及间质的液体和细胞成分的渗出；稳定溶酶体膜，减少中性粒细胞等多核细胞释放溶酶体及其他炎性介质，减轻肺组织损伤；以及3抗氧化、抗毒素等作用，对肺组织起到一定的保护作用，减少后期发生肺纤维化的机率。但在增生期和纤维化期则疗效甚微。2)中等大剂量：甲强龙起始剂量通常为120320mg/d(25mg/kg/d)，分24次静脉给药，37天；重症者需采用激素冲击疗法：予以甲强龙10002000mg/d(20-30mg/kg),分24次静脉给药，3天后减量3)逐步减量，较长疗程：获得疗效后甲强龙逐步减量，通常每3日减少40mg/d，减量至40-80mg/d后改为甲强龙片剂32mg40mg/d或强的松40mg60mg/d（1mg/kg/d）口服，3-4周后口服激素逐步减量，通常是每月减5mg/d，低剂量维持至少1年以上4)保持随访，及时调整诊治方案：在激素减量的过程中，有时可能会出现反复，重者可能再次出现AIP的过程，轻者病灶有所增多。复发的原因多种多样：激素减量过快、机体抵抗力下降容易感染、疲劳、营养不佳等均可诱发病情再次加重。保持随访可以早期发现复发的苗头，及时处理，控制病情的进一步发展，避免严重的复发5)保持警觉，尽可能寻找可能的病因：一旦找到病因，应及时调整诊断和治疗方案。因为部分既往已有基础疾病的患者，因为忽略了平时的症状，就诊时以AIP为首发表现，而当时往往由于病情重笃而影响了基础病的相关检查，因而初步诊断为AIP。6)诊断中最大的问题：与ARDS的鉴别问题7)治疗中最大的问题：救治成功率低/激素应用的问题/综合治疗措施2.SARS中的应用：SARS合并急性呼吸衰竭时，临床表现同AIP/ARDS。可以说是一种SARS病毒导致的AIP。由于目前尚未找到有效的抗病毒药物，其治疗同AIP/ARDS。我院诊治的1例SARS完全是按照ARDS的治疗原则进行的，治疗1月完全恢复。皮质激素在SARS中的作用与AIP/ARDS一样，主要起到抗炎、保护肺泡毛细血管内皮以减少肺泡内渗出、抗毒素、抑制过强的免疫反应等作用。是阻止肺内渗出的快速进展，促进肺内病灶及时吸收，防止后期的纤维化形成的主要贡献者。尤其在无针对病原体的特效药物的情况下，在SARS的治疗中起到关键的作4用。成功使用激素的要点：以最低的副作用达到最好的疗效1)早期：肺内病灶48小时内扩展明显、持续发热3日不退2)适量：根据体重、病变程度、范围等个体化调节，通常成人甲基强的松龙80-320mg/d3)剂量由大到小逐步减量：起始大剂量，有效后及时、逐步减量4)规律使用：不可随意停药或无规则减量5)先静脉后口服：先静脉给药、病灶明显吸收后及时改为口服6)激素副作用的预防用药：抗生素、胃黏膜保护剂、7)结核预防药、抗真菌药物、针对个体进行的其他必要预防措施激素使用中常见的问题及对策1)未严格掌握适应证，滥用激素2)两个极端：剂量过大，时间过长，造成严重的激素副作用剂量过小，时间太短，随意停药，过早减量，病情控制不佳、反复等对策：1)严格掌握适应证2)个体化调节激素用量及疗程3)预防性用药，防治并发症的发生3.UIP中的应用：因为UIP患者一旦诊断，往往已经形成明显的蜂窝肺，纤维化已经十分严重，而肺泡的炎症所占比例很少，因此皮质激素的总体疗效十分有限。我院1990至2003年收治的43例UIP患者，治疗总有效率仅为40%。治疗原则：按照ATS2000年发表的对IPF的国际共识所推荐的治疗方案1)小剂量激素加细胞毒药物用于可能有效的病例（详见IPF治疗进展部分）2)辅助抗纤维化治疗3)疗程多数维持终身治疗中最大的问题：常因为感染等因素导致病情急性加重，表现为AIP，治疗效果极差。因而引申出UIP是否需要激素治疗的问题。往往初次治疗尚可见5到一定的疗效，但急性加重后疗效甚微4.其他对激素反应好的IIP的应用：DIP、RBILD、COP（BOOP）对皮质激素治疗反应很好；COP晚期伴有明显纤维化，激素治疗需要较长的疗程，也可以逐渐吸收。NSIP、LIP对皮质激素的反应通常也很好，但有一定个体差异。LIP治疗以皮质激素为主，合用细胞毒药物，疗程较长。NSIP治疗效果差别较大，原因有多方面：1)NSIP病理上分为3种类型：富细胞型、纤维化型和混合型。除了富细胞型之外，其他两种类型因为有着较为严重的胶原纤维沉积，激素治疗效果欠佳。2)由于活检取材的局限性，某些UIP患者由于病灶分布的不均匀，可能取到病变较轻的部位，病理诊断为NSIP，但实质上是UIP，因此疗效不好。3)由于某些并发症或伴发疾病，限制了激素的足量、足程应用。如合并感染、糖尿病等因素。总之，上述这些对激素反应较好的IIP使用激素的共同原则如下：1)起始剂量：根据病灶的性质和范围以及病情的轻重，起始剂量范围多在13mg/kg/d（通常为80120mg/d），1014天复查胸片、胸部CT，病灶明显吸收改为甲强龙片剂3240mg/d或强的松4060mg/d。2)每月随访，逐渐减量：通常每月减量甲强龙片4mg,强的松5mg，直至病灶完全吸收。3)个体化疗程：何时停药、是否继续低剂量维持等需根据个体情况而定。5.胶元血管系统疾病肺间质浸润的应用1)总体激素治疗效果好。但通常需要的剂量相对较大、疗程较长2)急性加重的病人治疗效果差，但应及时予以激素冲击疗法，也许还有挽救的希望3)同时应合并其他解热镇痛和抗风湿的药物，如芬必得0.3Bid口服等4)激素副作用的预防措施同前6.外源性过敏性肺泡炎的应用：对激素治疗反应好，但应同时尽可能针对过敏原进行处理，效果更佳。如一例肺结核合并饲鸽者肺的患者，应抗痨和激素治疗同时应用，疗效显著，同时又可降低激素的风险。6五结节病治疗中的应用我院诊治了数百例的结节病人，有活检资料的200余例。治疗上基本形成一套有效的方案。总体上应用的体会是：1)皮质激素目前仍然是结节病治疗的主要用药，疗效肯定2)治疗的适应症：肺外结节病需要治疗；肺内结节病：出现呼吸系统症状者、肺功能受损者、肺内病灶浸润者（II期以上的病例）3)诊断中最大问题：结节病与结核病鉴别问题。在鉴别不清的情况下，激素加抗痨保险系数最大4)治疗方法：原则是个体化。我们的经验是符合适应症的患者分两步进行治疗：第一步静脉给予甲强龙，80-160mg/d,10-14d；第二步改为强的松40mg/d,或甲强龙32mg/d，口服。保持随访，每月复查胸片，2-3月复查胸部CT，如果病灶逐步吸收，则每月规则减量5mg/d。5)治疗中最大的问题：减量后容易复发。对策：缓慢减量，必要时终身维持或加用其他细胞毒药物，或使用激素吸入疗法6)其他激素副作用的预防同前六对皮质激素在ILD中应用的总体评价皮质激素具有双重性，或者说是一把双韧剑一方面，皮质激素至今仍然是治疗ILD的主要药物。除了对UIP疗效欠佳外，对其他的间质性肺疾病具有起效快，疗效确切，部分患者可以达到立杆见影的效果。目前还没有其他药物可以取代。总体上应该是肯定的。另一方面，副作用明显：主要是免疫抑制、继发感染、诱发糖尿病、消化道出血和骨质疏松当利用其有利的一面时，不利的一面必将伴随而至。因此从某种程度上讲，皮质激素的应用是一门艺术。如何最大程度地利用其有效的一面，而最大限度的避免其不利的一面，是皮质激素应用中最难掌握的，应该因人而异，不可千篇一律。七不同种类和剂型的皮质激素作用的评价部分患者对甲强龙疗效好，但对强的松疗效差，可能与其肝脏的转化功能较差有关。如1例嗜酸性细胞性肺炎患者对甲强龙治疗反应良好，病灶吸收明显，7EOS降至正常。但改为强的松口服后病灶复发，改为甲强龙片剂口服后，病灶进一步吸收。少数病例对甲强龙反应较差，但对氢化可的松敏感。因此，对不同激素种类的敏感性如同对其他药物一样，存在一定的个体差异。八对皮质激素应用中的注意事项：1.严格掌握适应症2.剂量、疗程等个体化调节3.注意调整机体抵抗力4.注意副作用的防治九副作用的常规预防措施1.抗生素：以预防继发的细菌感染：静脉用激素时可使用广谱抗生素预防性静脉用药；激素改为口服后可换用口服抗生素。激素减量至20mg/d以下时，通常不需要预防性使用抗生素2.胃黏膜保护剂：使用以防止应激性溃疡的发生或原有溃疡病的加重：可用H2受体拮抗剂如雷尼替丁等口服，或硫糖铝等胃粘膜保护剂,必要时选用H＋-K＋-ATP酶抑制剂如奥美拉唑等。3.异烟肼：用于预防结核。当激素减量至10mg/d以下时，不需使用(SchwarzKing,ChiefEditor.InterstitialLungDisease.BCDeckerInc.Hamilton.London.1998,ThirdEdition.P627)。4.抗真菌药物：不需常规使用。当激素剂量较大、使用时间过长或已经有口腔念株菌感染时应用。推荐使用伊曲康唑口服。5.针对个体进行的其他必要预防措施，如骨质疏松、糖尿病等的防治。十长期用药者停药指征：1.维持量已经减至正常基础需要量，如强的松5-7.5mg/d，经过长期观察病情已经稳定，不再活动者2.治疗效果差，不宜继续使用激素，应该为其他药物者3.因严重副作用或并发症，难以继续用药者