碎裂电位的发生机制和临床意义

碎裂电位的发生机制和临床意义大连医科大学附属第一医院作者：林玉壁张树龙关键词：CFAE房颤碎裂电位自2004年Nademadee等提出碎裂电（complexfractionatedatrialelectrograms,CFAE）一词以来，人们对CFAE标测和消融已经作为一种常规消融策略的附加术式而广泛用于临床实践。实践结果也证实CFAE消融能改变房颤维持的心房基质，但是目前人们对其发生和维持机制缺乏了解。本文旨在对CFAE的机制和临床价值进行综述。1碎裂电位定义目前，针对CFAE消融是一种新的房颤消融术式，但各位学者对其定义不一致，因此认为CFAE是一种“容易识别却难以定义”的电活动。早在1996年就有学者把这种碎裂的电活动定义为FF间期100ms或连续心房激动。Nademadee等[1]第一次使用CFAE一词，认为它代表心房连续碎裂的激动，并把它定义为：(1)心房波有2个或2个以上波折，并在基线上下连续碎裂曲折超过10s。(2)心房电位超过10s的平均周长缩短（120ms）。有的学者则认为CFAE是等电位线上多重波折（3个波折）碎裂的电位或者没有等电位线的连续电活动。Oral等则认为CFAE是周长120ms或是比冠状窦的周长短，或是那些碎裂或连续激动。还有一种看法是，CFAE由50ms内多个（2个）负向波组成。原因可能是房颤时心房有效不应期缩短，并且连续房颤波间期均大于50ms。有的研究认为只要房颤周长120ms即是CFAE，且标测软件显示有较好的重复性和稳定性。目前，各个中心对CFAE的定义不一致，必然导致研究结果出现差异。因此，明确CFAE的定义，并通过相应算法开发统一的重复性高的CFAE识别系统，有利于指导消融。目前，CARTO和Navix可以在重建的心房3D模型中识别CFAE的空间位置，而且研究资料充分显示其有效性。2碎裂电位分布早在1996年，Jais等把阵发性房颤的电位碎裂区描述为双心房区域性差异，主要集中于双心房间隔部和后部。目前，左、右房CFAE空间分布已经明确。房颤的心房各部分电活动异质性明显，但CFAE分布区却有较好的重复性。以前认为CFAE主要大多数分布在心房间隔部。后来Nademade等[1]认为CFAE主要分布于心房间隔部、冠状窦近端、肺静脉、二尖瓣峡部和左房顶部。Oral等[3]用同样的标准，发现CFAE主要位于左房前壁、肺静脉窦口部及左房间隔部。随后，Scherr等用CARTO软件（默认值：70-120ms）标测,发现CFAE主要分布在房间隔部、左房前壁和肺静脉口部。这些结果的重复性好，而且证实传统的标测软件能识别左房86%的CFAE区，而且34%具有较高的重复性。最近，Calo等同样用CARTO发现房间隔部，特别是左房间隔部、冠状窦口、左房后壁和左房顶部均有明显的CFAE。持续性房颤CFAE较阵发性房颤常见，而且在左房较在右房更常见。随着房颤持续时间延长，CFAE分布更加广泛。可见，CFAE主要集中在肺静脉、左房前壁、间隔部、冠状窦、左房顶部和左后间隔二尖瓣峡部。3碎裂电位形成机制过去认为CFAE的发生和维持的机制是心房内传导阻滞、缓慢传导，以及心房的主频峰区域，为多种子波的游走提供有利条件，从而导致房颤持续。CFAE区究竟是维持房颤的基质还是主频率边缘区的被动激动，目前仍有争论。3.1碎裂电位与自主神经自主神经在房颤的发生和维持中发挥重要作用，可以影响心房电传导、有效不应期、自律性、折返、颤动传导和触发灶激动。心脏自主神经过度激活可以诱发CFAE，而CFAE可能是自主神经过度激活的表现。在右心耳局部使用Ac（100mM），所有实验动物均可标测到CFAE。对右上神经节丛（ARGP）和右下神经节丛（IRGP）消融后，CFAE消失。ARGP含有丰富的自主神经节，向其注射适量Ach，神经节丛过度激活，在其邻近部位（marshall韧带和肺静脉交界处）的心内膜可标测到转子样电位和呈梯度分布的CFAE。ARGP消融后，这些电位和CFAE转变为规律化电活动，房颤终止。在一些电位相对规律的区域周围存在CFAE的离散位点，提示颤动传导可能不是CFAE的机制，而是自主神经过度激活使该部位产生CFAE，即CFAE可能是自主神经过度激活的表现。激活的神经节丛能导致房颤的发生,心房自主神经末梢活化也能激活神经节丛。因此，局部使用Ach，诱发CFAE，激活自主神经末梢，活化神经节丛。活化的神经节丛又向心肌神经末梢释放大量神经递质，使房内折返稳定性丧失、多重子波碎裂碰撞，从而促发CFAE。CFAE主要位于房间隔、左房顶部、左房后下部和肺静脉，这些部位均靠近神经节丛；刺激房颤患者的神经节丛，在其同侧和对侧肺静脉均可记录到急性出现的CFAE，说明CFAE、神经节丛和心自主神经活性密切相关。对患者进行左房消融时，某些消融位点可以导致迷走神经反射，使AFCL缩短和电位碎裂，而这些位点均离肺静脉口大约1cm，刚好与心房4个主要神经节丛分布区相一致。我们中心研究结果显示,CFAE与自主神经联系密切，对其消融有局部的去迷走神经效应，如迷走神经刺激不再引起心房ERP缩短,电重构减轻,房颤易感性降低。进一步病理学分析发现CFAE消融能导致消融位点的心外膜脂肪垫内神经节损伤。因此临床针对CFAE消融引起房颤终止，可能是由于心内膜消融部分去自主神经效应。目前，针对CFAE心内膜消融虽然能达到终止房颤的目的，但这种辅助消融术式可能损伤非房颤机制相关的心房肌，从而影响心房收缩功能或导致并发症。由于CFAE可能是自主神经过度激活的一种表面现象，因此在心外膜对心房神经节丛消融，也可能达到心内膜相同的临床效果，而且对心房损伤小。3.2碎裂电位与主频率（DF）在动物和患者中均发现，房颤心房存在空间和时间规律性的高频率电激动，即主频率（Dominantfrequency,DF）。这种DF主要位于左心房，最大DF区位于肺静脉周围。DF在阵发性房颤中存在明显的左向右梯度分布。对肺静脉成功隔离后，这种DF梯度消失。目前认为CFAE与DF可能相关，但两者关系的研究较少。Lemola等通过环肺静脉和电位指导两种技术对房颤患者进行消融，并对比消融前后DF变化。CFAE指导消融后，患者左房平均DF值下降17%，而且DF下降可能与持续性房颤的复发减少有关。而环肺静脉隔离引起的DF下降却没有这种预后改善，提示两种消融策略消除了房颤维持的不同机制。在动物实验中，左房后部CFAE集中在DF较低区边缘部的3mm区带内，而在最大DF区域除了时空周期性发作和转子数目最高外，少有CFAE存在。左房后部的碎裂子波多向心房其它部位传导，而最大DF区边缘的CFAE可能与传导速率和子波形成方向的每搏变异性提高相关。因此，在左房后壁最大DF区存在大量有规律的快速的区域性电活动，在其外部有限的区域内存在较大的传导差异，从而导致CFAE产生[16]。房颤患者也发现同样的结果。大量CFAE和高DF在持续性房颤的左房常见，两者在个体中有一定联系，但不是点点对应关系。对高DF区进行激动标测显示，CFAE常邻近于高DF区域。CFAE与高DF区距离在5mm内占2-10%,在10mm内占80%，在10-20mm内占10%。持续性房颤存在复杂的维持机制，结合CFAE和DF指导消融，能较快地实现消融终点，其原因可能是消融区域产生解剖阻滞，成功隔离心房其它部位的高频率触发源的影响。但目前CFAE消融的难题之一，是如何通过软件稳定地识别那些CFAE是源于DF区被动驱动，那些源于CFAE区的主动激动。有研究则认为高密度标测可以识别被动驱动和主动激动，然而这种标测的有效性仍待进一步研究证实。3.3CFAE与房颤周长（AFCL）AFCL随着房颤的维持而明显缩短,AFCL变化与否可能是检测消融效果的较好具。AFCL也可能是CFAE发生的决定因素。左房肺静脉隔离，冠状窦部AFCL明显延长。对肺静脉或左房消融，若房颤没有终止，再对冠状窦区的心内或心外膜消融，冠状窦区AFCL明显延长。其中在肺静脉-左房交界处、左房-冠状窦连接处或左心耳基底部消融，AFCL延长最为明显。而这些区域恰好是CFAE的常见部位。在这些区域消融能引起AFCL延长，最终使房颤终止或转为有规律的房速，说明CFAE和AFCL存在密切联系，在房颤的维持机制中发挥重要作用。有学者认为，AFCL小于120ms区域即是CFAE区，CFAE区在AFCL为50-120ms区域有较好的时空稳定性。在CFAE区以外，随着AFCL（121ms）延长，AFCL存在明显的时间性变异。另有研究显示，广泛的CFAE常伴有AFCL缩短（持续房颤AFCL约150ms），阵发性房颤CFAE较为局限，可能与较长的AFCL（常170ms）有关。因为在CFAE较少的患者中AFCL往往是比较长的。Rostock等[2]发现在CFAE最长持续时间出现之前，91%标测点的AFCL较基础水平明显缩短（≧10ms）。持续最长CFAE结束后，AFCL恢复到基础水平。因此CFAE存在区域性的AFCL依赖性的动态改变，AFCL缩短可促进CFAE发生。有两种局部激动方式可能与CFAE最长持续时间相关，即被动激动和局部复杂的激动或折返，而高密度标测可以帮助区别CFAE是由被动激动还是其它原因引起。随后，同一中心的研究结果认为AFCL缩短程度决定消融范围。越短的AFCL意味着需消融更广泛的区域才能达到实现转律的AFCL水平（约200ms），而且在消融的每个阶段，AFCL都是延长的。对于大多数房颤患者，右房AFCL的缩短是受左房的电激动驱动，因此右房AFCL是否延长能反映左房消融的有效性。一般来说，右房AFCL在消融过程中延长，左房AFCL也明显延长。若左房消融不能使左房AFCL延长，右房AFCL的延长也就不明显，提示导致房颤维持的基质可能不在左房，而是在右房，消融靶点需转向右房。然而这种右房起源仅占所有持续性房颤患者的20%，右房消融大多数能终止这类房颤[20]。因此，在患者CFAE消融过程中，可以考虑对左、右AFCL进行检测，从而有效地判断左房消融后AFCL变化，少数患者AFCL没有明显延长，可考虑进行右房CFAE消融，使AFCL明显延长，达到房颤终止或出现有规律房速的目的。3.4CFAE和组织结构异质性众多研究已经证实房间隔尤其是左房间隔是CFAE的常见部位，其机制可能与该区的组织结构和空间分布有关。导致房间隔产生CFAE的因素如下：（1）房间隔部传导功能退化,提高电传导的不均一性和各向异质性，导致电活动更加离散；（2）房间隔可能存在纤维化，结构重构使组织异质性增加；（3）房间隔靠近前右神经节丛，而后者位上腔静脉和分隔左右房的终沟处，受右迷走神经支配，不但紧靠心房肌，而且覆盖范围广，迷走神经激动更容易增加电传导离散度。冠状窦区尤其是左房下壁-冠状窦区是导致心律失常的常见部位，并受多种因素的影响。持续性房颤患者的冠状窦近、中、远端均能记录到稳定的CFAE，而电位的碎裂程度一致。该区组织结构特异性和激动传导各向异质性可能是其产生的根源。在冠状窦区，心房环形肌肉组织纵行覆盖于心脏静脉，纤维数目和大小不等，通过中间的脂肪组织斜形地扩展到左房下壁。对左房下壁心内膜消融，可以中断左房下壁与冠状窦的连接，使冠状窦CFAE转为有规律的纵向激动。沿着左房下壁的心外膜消融也可以改变冠状窦区的心腔内肌肉结构，使冠状窦电位规律化，AFCL延长。原因可能是左房下壁-冠状窦区存在激动的连续干扰或转换，即“乒乓球”效应，而心内、外膜消融可以抑制这种效应，从而使CFAE电位规律化。3.5CFAE与电压关系目前对左房电压研究较少。最近研究表明：房颤时，心房存在电压异质差异。其原因可能是心房出现纤维重构，导致电传导缓慢或出现阻滞。CFAE区常认为是心房低电压区（0.05-0.15mV）。在36例阵发性房颤患者中，除外电压最高的肺静脉外，左房后壁的电压明显比左房下壁、前壁和上壁高，同时观察到左房后壁也是CFAE出现的常见部位，但是这种左房后壁相对高电压和CFAE之间的关系不清楚。4CFAE消融后房性心律失常的再发机制肺静脉