第4影响药物的因素

第四章影响药物效应的因素一、药物因素二、机体因素三、合理用药原则§1药物因素相同剂量的药物在不同病人并非都能达到等同的效果，故存在：个体差异：随人而异的药物反应称为个体差异产生个体差异的原因：1.药物剂型2.药动学3.药效学4.临床病理一、药物制剂和给药途径（一）药物制剂药物可制成多种剂型如：供口服给药的有片剂、胶囊剂供注射用的有水剂、乳剂、油剂控释制剂和缓释制剂缓释制剂利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出，以达到比较稳定而持久的疗效控释制剂是一种可以控制药物缓慢而恒速或非恒速释放的制剂，其作用更为持久和温和（二）给药途径一般规律：静脉注射吸入肌内注射皮下注射直肠/舌下口服粘膜贴皮药剂当量指不同药剂所含的相等的药量生物当量指不同药剂能达到相同血药浓度的剂量比值**有的药物采用不同途径给药时，还会产生不同的作用和用途如硫酸镁：内服:导泻和利胆注射:止痉、镇静二、药物相互作用两种或两种以上药物联合使用，其目的是:*提高疗效*减少（或降低）不良反应联合用药的结果：*协同作用配伍用药后疗效提高，有两种形式：相加作用药理作用相加增强作用药理作用大于相加*拮抗作用配伍用药后疗效减弱或毒性增加（一）影响药动学的相互作用（1）吸收*药物间相互作用而影响吸收，如：四环素与Fe++、Ca++等因络合互相影响其吸收*空腹服药吸收较快*食物对药物吸收总的来说影响不大，故无特异性禁忌（2）血浆蛋白结合*双香豆素抗凝药易受阿司匹林等解热镇痛药置换而使其在血中游离型双香豆素量增加，产生出血反应*口服降血糖药受阿司匹林置换而致低血糖反应（3）肝脏生物转化肝药酶诱导剂：苯巴比妥、利福平、苯妥英钠、烟、酒等能增加在肝转化药物的消除----药效减弱（4）肾排泄利用离子障原理，碱化尿液可加速酸性药物自肾排泄，减慢碱性药物自肾排泄水杨酸盐竞争性抑制甲氨喋啶（抗肿瘤药）自肾小管排泄而增加后者的毒性（胃肠道粘膜损害、白细胞下降、血小板下降、脱发、肝肾损害）（二）影响药效学的相互作用⑴生理性拮抗/协同服用镇静催眠药（中枢抑制）后饮酒或喝浓茶会加重或减轻中枢抑制作用⑵受体水平的协同/拮抗β受体阻断药竞争同一受体拮抗β受体激动药的作用⑶干扰神经递质的转运三环类抗抑郁药抑制儿茶酚胺再摄取，增加肾上腺素的升压反应§2机体因素一、年龄二、性别三、遗传因素四、特异质反应五、疾病状态六、心理因素-安慰剂效应七、长期用药引起机体对药物反应的变化一、年龄1.小儿⑴处于生长发育期⑵肝功能发育不全⑶肾功能发育不全⑷血浆蛋白总量较少⑸二岁以下或婴儿血脑屏障不完善，对吗啡特别敏感易产生呼吸中枢抑制2.老人（1）老人代谢减退，各器官功能逐渐减退，代偿适应能力较差（2）对药物的耐受性一般也较差，老年人用量应减为成人剂量的3/4，有些药应根据其特点，适当增减剂量或决定禁用二、性别*性别对药物的反应在性质上并无差异，但女性多数比男性对药物敏感*妇女体重也较男子轻，用药量应酌减，另一方面，妇女又有月经、妊娠、哺乳的生理特点，应予注意•月经期：泻药或抗凝血药可引起月经过多，流血不止•孕期：防止药物引起致畸及流产（奎宁兴奋子宫）•哺乳期：应考虑到乳汁对婴儿的影响三、遗传因素基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性及功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素，其突变可引起所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白的氨基酸序列和功能的异常，成为产生药物效应个体差异的主要原因（一）遗传多态性酶活性大小是药物代谢酶表型的反映，可通过测定其底物的代谢率可确定如：NAT中参与Ⅱ相乙酰化反应的代谢酶，人群中NAT的活性呈多态分布*快代谢型：药物快速灭活*慢代谢型：药物缓慢灭活*中间代谢型：药物灭活中等（二）药物反应种族差异如：普萘洛尔中国人：β-受体阻滞和降压作用强白人：β-受体阻滞和降压作用弱四、特异质反应是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的*与剂量大小无关这种反应只在极少数病人中出现如氯霉素致再生障碍性贫血发生率约为1/50000。*特异质反应通常与遗传有关如：6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者对伯氨喹、磺胺药等药物易发生溶血反应五、疾病状态1.肝脏疾病肝功能不全，可致肝转化能力减弱，使药物作用延长2.肾脏疾病肾功能不全，使肾排泄减慢，而使半衰期延长3.神经功能抑制如巴比妥类中毒时能耐受较大剂量中枢兴奋药而不致惊厥惊厥时却能耐受较大剂量苯巴比妥4.其它1）阿托品极量（1mg/次）,但在抢救有机磷中毒时可使用（1-2mg/次）,甚至可用到（5-10mg/次）2）强心苷仅对心源性水肿患者有利尿作用3）解热镇痛药仅对发热病人有退热作用，而不能使正常人体温下降六、心理因素-安慰剂效应患者的精神状态与药物疗效关系密切安慰剂是不具药理活性的中性物质，如用乳糖、淀粉等制成的外形形似的制型安慰剂效应主要由病人的心理因素引起，它来自病人对药物和医生的信赖，病人在经医生给予药物后，会发生一系列的精神和生理上的变化，这些变化不仅包括病人的主观感觉，而且包括许多客观指标如：治疗头痛、心绞痛、神经管能症等能获得30%-50%的疗效在连续用药一段时间后机体对药物的反应可能发生改变：1.致敏反应2.快速耐受性3.耐受性4.习惯性5.成瘾性6.依赖性7.耐药性(或抗药性)七、长期用药引起的机体反应性变化1.致敏反应是变态反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过10天左右的敏感过程而发生的反应2.快速耐受性药物在短时间内反复应用数次后药效递减直至消失如：麻黄碱升压，因促进神经末梢释放NA，当释放耗竭时即不再有作用3.耐受性连续用药后机体对药物的反应强度递减，程度较快速耐受性轻也较慢，不致反应消失，增加剂量可保持药效不减4.习惯性停药后病人发生主观感觉不适，需要再次连续使用药物，停药不致对机体形成危害5.成瘾性一些麻醉药品，用药时产生欣快感，停药后会出现严重的生理机能紊乱6.依赖性习惯性及成瘾性都有主观需要连续用药故统称为依赖性7.耐药性/抗药性指病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低8.停药症状（停药综合征）病人在长期反复用药后突然停药出现的症状如：高血压患者长期应用β肾上腺素受体阻断药在突然停药后，血压及心率可反跳性升高，这类病人必须慢慢减量至停药§3合理用药原则从理论上讲，合理用药是要求充分发挥疗效，避免或减少不良反应主要从药物的选择、剂量的选择、给药时间间隔的选择、给药途径的选择和药物疗程或给药总次数等方面综合考虑1.明确诊断选药不仅要针对适应证还要考虑禁忌证2.根据药理学特点选药尽量少用所谓的“撒网疗法”，即多种药物合用以防漏诊或误诊，这样不仅浪费而且容易发生相互作用3.了解并掌握各种影响药效的因素用药必须个体化，不能单纯公式化4.对因对症治疗并重在采用对因治疗的同时要采用对症支持疗法。如在严重的病毒和细菌感染及癌症化学治疗时，应重视采用免疫增强剂以增强机体免疫功能5.对病人始终负责开出处方仅是治疗的开始，必需严密观察病情反应，及时调整剂量或更换治疗药物复习内容1.基本概念协同作用/拮抗作用快速耐受性/耐受性/耐药性习惯性/成瘾性/依赖性安慰剂2.举例说明药物相互作用的表现形式