第九章内分泌第十章内分泌

第九章内分泌第十章内分泌在第一章机体机能的调节中学习到动物体除神经系统外，还有体液调节方式，后者的一个重要部分就是激素调节，这是本章还要重点学习的内容。学习本章要明确内分泌和激素的概念及激素的作用特点，掌握机体主要内分泌腺的生理功能及其调节，并借以更好地掌握体内许多功能的激素调节机理。第一节概述中国古代就有制备激素制剂并药用的记载，11世纪宋代的大科学家沈括就记录了用皂或人尿中制取“秋石”，他自己及亲友服用均有“返老还童”的奇效。实际上秋石即性激素制剂（有争论）。十九世纪来，国际上对消化腺的功能已有了较深入的研究，其中尤以俄国/苏联学者巴甫洛夫为首的实验室最为突出，他们1897年发表了总结性论著《消化腺工作讲义》，该工作获1904年诺贝尔生理学与医学奖。该书根据大量事实提出了“神经论”学说，并得到举世公认。在消化腺研究实验中，许多人先后发现了同一个事实：向十二指肠内注入胃酸浓度的盐酸，可引起胰液分泌增强。巴甫洛夫的一个学生多林斯基1894年发现时，在神经论主导思想指导下，只是简单地推断为迷走神经和内脏大神经参与的反射活动；1896年巴甫洛夫的另一位学生Popielski同年发现这一现象后，他切断了XN、内脏大神经（破坏延髓）后仍出现，便推断为存在外周反射中枢，1901年再次研究该现象后，认为是“局部短反射”。1901~1902年法国人Wertheimerlepage只保留下小肠和胰腺之间的血管联系仍出现这一现象，（直接将HCL注入血液并不能引起胰液分泌）但是他不敢相信神经联系已切除干净。受法国人论文的启发，英国人Bayliss（伯力斯）和E.H.starling（斯塔林）重复了法国人的工作，他们相信神经联系已完全排除，因此推断为是一个“化学反射”，（非盐酸的另一种化学物质）后来starling又刮下小肠粘膜用酸浸泡后制成粗提液，静注给动物（狗）又引起胰液分泌量增加，他们1902年发表论文介绍了自己的工作，称为“促胰液素”。（secretin）1905年他们又采纳W.B.Hardysocretin的建议，用源于希腊文的动词创造了”激动”，将该类化学活性物质命名为hormone，荷尔蒙/激素。(划时代的发现,新的调节方式.巴甫洛夫实验室重复出承认了)内分泌是与外分泌相对而言的，汗腺、消化腺等外分泌腺其产物由导管输送出腺体，内分泌是指腺体分泌物没有专门的导管输送而直接释放入血液或组织液，再传递给特定的器官、组织或细胞，来活化或抑制其生理反应。内分泌腺或内分泌细胞分泌的生物活性物质称为激素，被H作用的器官或细胞称为靶细胞、靶器管。内分泌系统就是内分泌腺和分散存在于某些组织器管中的内分泌细胞组成的一个体内信息传递系统，它与神经系统密切联系，相互配合，共同调节机体的各种功能活动，维持内环境相对稳定。动物体内主要的内分泌腺有垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺、松果体和胸腺；散在于组织器管中的内分泌细胞比较广泛，如消化道粘膜、心、肾、肺、皮肤、胎盘等部位，此外，在CNS内，特别是下丘脑存在兼有内分泌功能的神经细胞。随着内分泌研究的发展，关于激素传递方式的认识亦逐步深入。如下图激素是指由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，它经组织液或血液传递而发挥其调节作用的。激素是生物体内特殊组织或腺体产生的，直接分泌到体液中（若是动物，则血液、淋巴液、脑脊液、肠液），通过体液运送到特定作用部位，从而引起特定激动效应（调节控制各种物质代谢或生理功能）的一种有机化合物。一、激素的分类激素的种类繁多，来源复杂，按其化学物质可分为两大类；1.含氮类激素肽类及蛋白质激素:下丘脑的调节肽,神经、腺垂体H，胰岛素、PTH、CT及胃肠激素胺类激素：肾上腺素、NE、T4（T3）2.类固醇（甾体）激素：肾上腺皮质、性腺；及1，25-(OH)2VD3此外，PGs广泛存在于许多组织之中，由花生四烯醇转化而成，可看作一组局部激素。北大P665PGS似乎起着调节激素的作用，并不起激素体身那样的作用。主要激素的化学来源、英文缩写和化学元素性质见IVP37141个，张玉生P254-25753个，性质韩IIP262-26355个性质，50肽+空间结构→蛋白质多肽激素分子结构特征：（1）无游离的N、C端，（2）具二硫键的二十元环（3）活性多肽两侧有成对的碱性氨基酸（激素原活化）ACTH族、LRH族、LH族及胰岛素族各自共同的祖先基因→进化、分化二、激素作用的一般特性激素虽然种类很多，作用复杂，但它们在对靶组织发挥调节作用的过程中，具有某些共同的特点。（一）激素的信息传递作用与神经系统类似激素只能对靶组织的生理生化过程起加强或减弱作用，调节其功能活动。激素既不能添加成份，也不能提供能量，仅仅起着“信使”的作用，将生物信息传递给靶组织。（二）激素作用的相对特异性体液运输，广泛接触-----作用选择性，相应的受体结合为前提，受体肽类和蛋白质类激素位于细胞膜上，而类固醇激素的受体位于胞浆或细胞核内。有些激素作用的特异性很强，如TSH---à靶腺甲状腺；而有些作用比较广泛，如生长素T4（T3）等，它们受体几乎遍布全身各组织。（三）激素的高效能生物放大作用激素在血液中的浓度都很低，一般在纳縻尔（nmol/l）甚至皮Βmol/L数量级。虽然激素的含量甚微，但作用显著，如1mg的T4（T3）体热增约4200，000J。酶促逐级放大；1个分子胰高血糖素使1个分子的AC激活后，通过CAMP—蛋白激酶，可激活10，000个分子的磷酸化酶。1TRH→106TSH，0.1µgCRH→1µgACTH→40µg糖皮质激素（GC），0.1µgE-----心率变化但至今末发现一个激素是酶或辅酶（四）激素间的相互作用当多种激素共同参与某一生理活动的调节时，激素与激素之间往往存在着协同作用或拮抗作用，这对维持其功能活动的相对稳定起着重要作用。协同（GH、E、糖皮质激素、胰高血糖素）：升血糖拮抗胰岛素允许作用本身无直接效应，对另一激素的调节起支持作用。激素之间的协同作用与拮抗作用的机制比较复杂，可以发生在受体水平，（T4、T3→心脑等β-E能受体↗，儿茶酚胺敏感，P与醛固酮竞争受体）也可以发生在受体后信息传递过程，或者是细胞内酶促反应的某一环节。PGI2→血小板内，CAMP↑，抑制血小板聚集血栓素A2（TXA2）→血小板内，CAMP↓，+血小板聚集糖皮质激素的允许作用是最明显的，它对心肌和血管平滑肌并无收缩作用，但必须有其存在，儿茶酚胺才能很好地发挥对心血管的调节作用。（抑制降解，细胞表面R，影响AC活性及CAMP生成等。（五）激素作用的时效激素本身存在产生----释放------作用灭活-----排出等变化过程。激素在血液中的浓度常呈一定规律的变化，（昼夜周期、季节周期等）并受到其它激素或因素的调节。激素作用的时效（持续时间）不仅受灭活排出速度的影响，还取决于它的分泌方式（连续/断续）等。可以用半衰期表示激素的时效，其倒数也可以反应激素在血液中更新的速度。血桨中激素原有活性下降到一半所需的时间，称为激素的半衰期（halflife）。T4---6d，ACTH25min，一般只有几分钟。三、激素的一般机能概括地说，激素（也即内分泌系统）的主要作用在于调节代谢、生长、发育、生殖、适应；及维持内环境的相对稳定两大方面。具体说可分为：1.通过调节物质代谢和水盐代谢，维持代谢的稳定性；2.促进细胞的增殖与分化，使各种组织、器管正常发育、生长及成熟，并影响衰老过程；3.影响中枢神经系统和植物性神经系统的发育和活动；4.促进生殖过程，包括生殖器管的发育和卵子、精子的成熟、排出以及受精、着床、妊娠、泌乳等过程；5.与CNS密切配合，使机体能更好地适应环境的变化。包括很广泛的反应，简单的如低等脊椎动物的防护性皮肤变色反应，复杂的有对寒冷的惯习和驯化，对感染和毒物的抵抗力。正如第一章所述，神经系统的调节往往是迅速及时的，而内分泌活动不仅有助于长期防御，还是恢复过程所不可缺少的。此外，激素还存在药理功能。这些作用是怎样实现的呢？T、E2非常类似，作用不同，研究构造上的不同。四、激素作用的机制笼统地说，激素是通过相应的受体对靶细胞发挥作用。激素与受体结合，被活化的受体进一步又结合并活化（或抑制）酶类或转运过程，从而影响其内在的生理生化反应。所谓受体（receptor）是指一种蛋白质，它位于细胞膜上或细胞内，由于它的特殊结构而能与某些化学活性物质（如激素神经递质）专一性地结合，并触发一系列生理反应。立体构型——相互诱导，亲合力（affinity）数量可变。激素按其化学性质分为两大类，它们的作用机制也完全不同。（基因表达出新蛋白质或酶，改变膜通道，胞内酶活化或抑制）（一）含氮类激素的作用机制——第二信使学说第二信使学说是EarlSutherland等于1965年提出来的。NE+肝细胞→糖元醇解↑↗↘↗NE+膜--à?+胞浆“?“即cAMP环磷腺苷耐热因子第二信使学说主要包括:如图许多含氮类激素是以cAMP为第二信使调节细胞功能活动的，但有些含氮类激素的作用信息并不以cAMP为媒介进行传递，如胰岛素、催产素、催乳素、某些下丘脑调节肽和生长因子等。实验表明，这些激素作用于膜受体后，往往引起细胞膜磷脂酰肌醇转变为三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG），并导致泡浆中Ca2+深度增多，这三者从不同途径促进蛋白质磷酸化，从而调节细胞的功能活动。如图（二）类固醇激素的作用机制——基因表达学说甾体激素在腺体产生后不贮存，而立即释放，在循环系统中它绝大部分与相应的载体蛋白结合（没有活性），这样可以限制激素扩散到组织中去，以延长它的时间。游离状态的甾体激素，由于分子小（MW仅为300左右）呈脂溶性，因此可以透过细胞膜进入细胞。在进入细胞之后，经过两个步骤影响基因表达而发挥作用，故把此种作用机制称为二步作用原理，或称为基因表达学说。如图这个过程是缓慢的，要几小时或一天多。GH、甲状腺激素虽属含氮激素，但其作用机制却与类固醇H相似,它可进入细胞内，但不经过与胞浆受结合即进入核内，与核受体结合调节基因表达。而胰岛素促蛋白合成经24h起作用。应该指出，含氮类激素可作用于转录与翻译阶段而影响蛋白质的合成；反过来，类固醇激素也可以作用于细胞膜引起基因表达学说难以解释的某些现象。三、激素分泌的调节（一）激素的合成、储存、释放和转运1.激素的合成（1）含氮激素核糖体上mRNA翻译合成激素前体(前激素原Pre-prohormone、激素原prohormone)分泌颗粒中→酶解脱去部分肽段→肽类和蛋白质激素（2）类固醇激素早期线粒体内合成→后期滑面内质网上由胆固醇经一系列酶促后应完成的。2.激素的储存一般由高尔基器加工，形成分泌颗粒，在细胞内储存，通常量较小，而甲状腺激素则以甲状腺球蛋白形式在腺泡腔内储存，量较大。3.激素的释放（分泌——甾体还包括合成步）呈节律性和阶段性——与刺激强度适应激素的释放方式大致分两类，一类是通过兴奋分泌偶联机制将储存于分泌颗粒或脂滴中的激素释放出去，例如肾上腺释放儿茶酚胺。另一类是Pre—ProＨ或ProＨ经过分子断裂过程转变为有活性的激素，然后释放出来，如T4（T3）。4.激素的转运有以下4种方式：（1）入血液远距分泌；（2）进入组织间液，为旁分泌；（3）轴突轴浆流的神经分泌；（4）一些胃肠激素，除通过血液转运发挥作用外，还可直接进入胃肠腔，这是外分泌（exocrine）。（二）激素分泌调节的路径（主要有三个）1.受神经系统的直接支配有些内分泌组织在发育上，其神经系统共同来自外胚层，因此它们之间有密切的联系。这些内分泌组织就受神经系统的直接支配。如其它神经组对下丘脑内分泌功能的调节，内脏大神经→肾上腺髓质等。2.受神经系统的间接控制↗甲状腺边缘叶→下丘脑→垂体→肾上腺皮质↘性腺3.受血液中某些化学物质的调控如血糖→胰岛素，血钙→PTH、CT等也包括受另一种激素的调节多元调控，激素间的相互制约、依赖而受到调控酶的分步剪裁调控。此外，激素分泌最终受遗传密码的控制，在某些遗传缺陷