第五章新药品注册管理.5

第五章新药品注册管理第一节药品注册管理的（二）各国药品注册管理立法（内容）•1、定义新药，明确药品注册范围；•2、明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有关部门）专门机构负责审批注册；•3、规定申请和审批程序；•4、规定申请者必须提交的研究资料；•5、制定各项试验研究指南；•6、实行GLP和GCP五、《药品注册管理办法》总则•一、调整范围（适用范围）•在中华人民共和国境内从事药物研制和临床研究，申请药物临床研究、药品生产或者进口，以及进行相关的药品注册检验、监督管理，适用本办法。二、有关术语定义•1、药品注册：指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品决定的审批过程，包括对申请变更药品批准证明文件及其附件中载明内容的审批•2、药品注册申请人：指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。（境内、境外）3、药品注册申请：新药申请、已有国家标准药品申请、进口药品申请、补充申请统称药品注册申请(重点）•（1）、新药申请：未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。•（2）、已有国家标准药品的申请：生产已经由国家药品监督管理局（SFDA)颁布的正式标准的药品注册申请。•（3）、进口药品申请：在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。（4）、补充申请：新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，按补充申请办理。三、药品注册管理机构•SFDA主管全国药品注册管理工作，负责对药物临床研究、药品生产和进口的审批。•省、自治区、直辖市药品监督管理局受国家药品监督管理局的委托，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核。第二节新药注册管理一、新药的定义和注册分类•（一）新药的定义•新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。•已上市的药品①改变剂型、②改变给药途径的，亦按新药管理（二）药品注册分类（附件）•1、中药、天然药物：9类•（1）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。•（2）新发现的药材及其制剂。•（3）新的中药材的代用品。•（4）未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。•（5）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。•（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。（中药新药）•（7）改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。•（8）改变国内已上市销售药品剂型的制剂（按新药申报）•（9）中药、天然药物仿制药。（仿制药）2、新化学药品：6类•1）未在国内外上市销售的药品：•（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；•（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；•（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；•（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；•（5）新的复方制剂。•（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。•2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。•3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：•（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；•（2）已在国外上市销售的复方制剂；•（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。•（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。•4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。•5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。（新药）•6）已有国家标准的原料药或制剂（仿制药）3、新生物制品：14类•（1）治疗用生物制品•（2）预防用生物制品（2）局部用药的毒性试验（3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）（4）药物依赖性试验•4）药代动力学研究要求：安全性评价遵循《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)（二）药品的命名科学化、系统化、简单化•化学药品的名称包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音•中药材的名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名•中药制剂的名称包括中文名、汉语拼音、英文名•生物制品的名称包括通用名、汉语拼音、英文名。三、新药的临床研究药物临床研究必须经SFDA批准后实施。内容：药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。要求：临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。（一）、临床试验的分期及最低病例数要求临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。（1）Ⅰ期临床试验•初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。•要求：开放试验；•病例：20-30例。（2）Ⅱ期临床试验•治疗作用初步评价阶段。•要求：盲法对照试验；•病例：≥100例。（3）Ⅲ期临床试验•治疗作用确证阶段。•要求：盲法对照和开放试验；•病例：试验组≥300例。（4）Ⅳ期临床试验•新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等•要求：开放试验；•病例：≥2000例2、生物等效性试验：•与已生产对照药品的生物利用度比较试验。•要求：盲法或开放试验；•病例：18-24例（二）药物临床试验场所•申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选择进行临床试验（符合GMP条件的车间）（三）临床研究用药制备和使用管理•临床试验药物应当在符合GMP条件的车间，严格按照GMP要求制备、提供。申请人对临床研究用药的质量负有全部责任。临床研究药物使用由临床研究者负责，必须保证按研究方案使用于受试者；不得把药物交给任何非临床研究者。临床研究用药物不得销售。（四）按时向药品监督管理部门报送资料•临床研究方案及相关资料，应按规定在临床研究实施前报送SFDA和省级药品监督管理局。申请人完成每期临床试验后，应提交临床研究和统计分析报告。临床研究时间超过1年的，申请人每年都应提交研究进展报告。（五）临床研究批文的有效时限•药物临床研究被批准后应当在3年内实施，逾期作废，应当重新申请。（六）保障受试者安全•临床研究机构和临床研究者有义务采取必要措施，保障受试者安全。密切注意药物不良反应，按照规定进行报告和处理。出现大范围、非预期的药物不良反应，或确证临床试验药物有严重质量问题，SFDA或省级药品监督管理部门，可以责令暂停或终止临床研究。（七）境外申请人在中国进行国际多中心药物临床研究的规定•1．临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入Ⅱ期或Ш期临床试验的药物；SFDA不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类新药的国际多中心药物临床研究申请。2．SFDA可根据需要，要求申请人在中国首先进行Ⅰ期临床试验。3．在进行临床研究时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应或非预期不良反应，申请人应按照有关规定及时报告SFDA。4．临床研究结束后，申请人应当将完整的临床研究报告报送SFDA。5．国际多中心药物临床研究取得的数据，用于在中国进行药品注册申请，必须符合《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及本办法有关临床研究的规定，申请人必须提交多中心临床研究的全部研究资料。四、新药的申报与审批•（一）新药申报与审批程序新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批和生产上市申报审批。（二者程序相同）•1、省级药品监督管理部门负责初审•2、指定的药检所负责样品检验和申报的药品标准复核•3、SFDA负责对新药进行技术审批和所有资料的全面审评•新药临床研究的审批程序：•申请人填写《药品注册申请表》→省DA：形式审查、现场考察→省药检所：注册检验（样品检验、标准复核）→SFDA：予以受理发受理通知单→技术审评→《药物临床研究批件》•新药生产的审批程序•申请人报送临床研究资料等→省DA：形式审查、现场考察、抽连续3批样→省药检所：注册检验→SDA：予以受理发受理通知单→全面审评→《药物注册批件》→新药证书，同时发布药品注册标准和说明书→（具《药品生产许可证者》）同时发给药品批准文号•样品生产要求：在具有《药品生产许可证》、《药品GMP》认证证书的车间生产（二）新药审批有关规定•1．对下列新药申请可实行快速审批（1）新的中药材及其制剂，中药或者天然药物中提取的有效成分及其制剂（2）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品（3）抗艾滋病病毒及用于诊断、预防艾滋病的新药，治疗恶性肿瘤、罕见病等的新药。（4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。•2．对报送材料的要求–申请新药注册所报送的资料应当完整、规范、数据必须真实、可靠；–引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；–未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。–外文资料应当按照要求提供中文译本。•3．联合研制的新药申报–多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人。–除加快审批创新药物外，新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。•3.补充资料的申请•4.新药审批期间的注册分类和技术要求•5.样品管理•6.技术转让的有关规定•新药技术转让：•指新药证书的持有者，将新药生产技术转给药品生产企业，并由该药品生产企业申请生产该新药的行为。•持有新药证书，尚未取得药品批准文号的机构。•若取得药品批准文号后要转让的，应注销原药品批准文号•7.其他规定•8．新药的药品说明书–药品说明书由SFDA根据申请人申报的资料核准。–药品生产企业应当对药品说明书的正确性与准确性负责，并应当跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，必要时应当及时提出修改药品说明书的申请。–药品说明书必须按照SFDA的规定印制。（三）新药再注册•新药批准文号有效期5年，有效期届满，需要继续生产的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。•再注册申报审批由SFDA委托省级药品监督管理局负责。五、新药监测期的管理•（一）新药的监测期–SFDA根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，SFDA不批准其他企业生产和进口。–新药进入监测期后，SFDA不再受理其他申请人同品种的新药申请。省、自治区、直辖市药品监督管理局应当将已经收到的申请退回申请人。–新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超过5年。（二）监测期新药的考察–监测期内的新药，药品生产企业应当经常考虑生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。–省、自治区、直辖市药品监督管理局对于新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，应当立即组织调查，并报告SFDA。（三）涉及监测期新药其它药物的申请审批•设立监测期的新药从批准之日起2年内没有生产的，SFDA可以批准其他药品生产企业生产该新药的申请，并继续进行监测。•新药进入监测期时，已经批准其他申请人进行药物临床研究的，该申请可以按照药品注册申报与审批程序继续办理；符合规定的，SFDA可以批准生产或进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。•新药进入监测期时，SFDA已经受理但尚未批准其他申请人药物临床研究的，该项申请应当予以退审；该新药监测期满后，申请人可以提出已有国家标准的药品注册申请。第三节进口药品、已有国家标准药品注册管理一、进口药品注册管理•（一）申请进口的药品的要求•1、获得上市许可或经SFDA批准•申请进口的药品，必须获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，经SFDA确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。•2、符合GMP•申请进口的药品应当符合所在国家或者地区药品生产质量管理规范及中国《药品生产质量管理规范》的要求•3、药包