第五章注射剂与眼用制剂

第五章注射剂与眼用制剂第一节注射剂概述一、定义与分类注射剂(injection)系指供注入人体内的灭菌或无菌药物制剂，包括真溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。按分散系统分类，可分四类：1.溶液型注射剂：•水溶液：药物稳定、易溶于水，如氯化钠、葡萄糖注射液•非水溶液：油溶性药物可制成油或其他非水溶液型注射剂，如维生素E、黄体酮等2.乳剂型注射剂：药物难溶于水，如静脉注射脂肪乳3.混悬型注射剂：难溶于水，需要延长药效的药物，如醋酸可的松注射液，仅供肌内注射4.注射用无菌粉末:粉针，药物遇水不稳定，如青霉素粉针剂。二、注射剂的特点优点：1.药效迅速，作用可靠：直接进入组织或血管，吸收快，不受消化液及食物影响，可靠易控。2.适用于不宜口服的药物：口服不吸收、易被消化液破坏的药物，如青霉素、胰岛素3.适用于不能口服的病人：昏迷、吞咽困难的患者4.可产生局部定位作用：局麻药，疾病诊断药物缺点：1.使用不便，注射疼痛，需专业医护人员2.制造过程复杂，设备条件高，费用大，成本高三、注射剂的给药途径1.静脉注射(intravenous,IV)：药效最快，急救、补充体液、营养液，多为水溶液，油溶液和混悬液不可。导致红细胞溶解、使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药静脉推注：用量小，5～50ml静脉滴注：用量大，几百至数千毫升2.肌内注射(intramuscular,IM)：剂量5ml，有水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液3.皮下注射(subcutaneous,SC)：剂量1～2ml,注射于真皮和肌肉之间，吸收速度稍慢，多为水溶液4.皮内注射(intradermal,ID)：用量0.2ml,注射于表皮与真皮之间，过敏性试验或疾病诊断5.脊椎腔注射(vertebracaval)：脑脊液量少，循环较慢、神经敏感，药物只能制成水溶液，要求其pH及渗透压应与脑脊液相等，质量要求严格，用量10ml6.动脉注射(intra-arterial)：抗肿瘤药物直接进入靶组织，提高疗效穴位注射、动脉内注射、心内注射、关节腔内注射4.皮内注射(intradermal,ID)：用量0.2ml,注射于表皮与真皮之间，过敏性试验或疾病诊断5.脊椎腔注射(vertebracaval)：脑脊液量少，循环较慢、神经敏感，药物只能制成水溶液，要求其pH及渗透压应与脑脊液相等，质量要求严格，用量10ml6.动脉注射(intra-arterial)：抗肿瘤药物直接进入靶组织，提高疗效穴位注射、动脉内注射、心内注射、关节腔内注射四、注射剂的质量要求1.无菌：不含任何活的微生物2.无热原：静脉及脊椎腔注射剂，应热原检查合格3.澄明度：不得有肉眼可见的混浊或异物4.安全性：毒性、刺激性动物试验5.渗透压：应与血浆渗透压接近6.pH:应与血液（pH7.4）接近，pH=4～97.稳定性：物理与化学和生物学的稳定性8.降压物质：应符合规定，如复方氨基酸输液第二节注射剂的溶剂与附加剂一、注射用水：药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水。制药用水：包括以下三种1.纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得不含任何附加剂的药用水，用作普通药物制剂的溶剂，洗瓶2.注射用水：经蒸馏制得的无热原水，用作配制注射剂的溶剂，应于制备后12小时内使用。3.灭菌注射用水:注射用水经灭菌制得，用做注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂（一）注射用水的质量要求1.蒸馏水检查：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、CO2、重金属等2.热原检查：（二）热原(pyrogens)：热原是微生物的代谢产物，注射后引起人体特殊致热反应。1、组成：微生物细胞壁外层内毒素＝磷脂+脂多糖+蛋白质2、性质：耐热性；滤过性；水溶性；不挥发性；对强酸、碱、氧化剂，超声波敏感3、污染途径：溶剂；原料；用具；制备过程4、消除方法：高温法：250℃加热30分钟以上；酸碱法：用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理；吸附法：活性炭0.1～0.5％，白陶土与活性炭合用；离子交换法凝胶过滤法反渗透法：三醋酸纤维膜或聚酰胺膜超滤法：超滤薄膜过滤5、热原检查法(1)家兔发热试验法：药典法定方法。家兔对热原的反应表现及敏感度与人相似。将供试品由静脉注入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高情况，超过规定限度，即认为有热原反应。国产ZRY-1型智能热原仪，可用于热原检查。(2)细菌内毒素检查法：鲎试验法：利用鲎的变形细胞溶解物与细菌内毒素产生凝集反应。鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，凝固酶原经内毒素激活而转化为具有活性的凝固酶，可使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。操作简单、灵敏度高，但对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，不能代替家兔法。二、注射用油常用油：芝麻油、大豆油、茶油质量要求：气味：无异臭、无酸败味；色泽：不得深于黄色6号标准比色液；澄明：在10℃时应保持澄明；酸值：游离脂肪酸－－酸败程度碘值：不饱和键－－易氧化程度皂化值：游离脂肪酸＋结合成酯的脂肪酸总量－－油种类、纯度过氧化物：氧化产生三、其他注射用溶剂1.乙醇：50%,肌肉、静脉注射（氢化可的松），超过10％，肌内注射有疼痛感2.甘油：粘度、刺激性较大，混合使用，1～50％（普鲁卡因）3.丙二醇：溶解范围较广，10～60％，肌内、静脉（苯妥英那）4.聚乙二醇:PEG300,400，1～50％（塞替哌）5.苯甲酸苄酯：二巯丙醇6.二甲基乙酰胺(DMA)：氯霉素7.油酸乙酯：可被组织迅速吸收，常用于激素类药物四、注射剂的附加剂除药物和溶剂外，所加的其他物质统称为附加剂pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、渗透压调节剂(一)pH调节剂一般注射液pH宜在3～10之间，大量静脉注射液要求pH4～9之间。常用pH调节剂：盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠与磷酸二氢钠等(二)抗氧剂作用：防止药物氧化变质，提高注射剂的稳定性。常用抗氧剂：0.1%～0.2%焦亚硫酸钠(适用于偏酸性药液)、0.1%～0.2%亚硫酸氢钠(偏酸性药液)、0.1%硫代硫酸钠(偏碱性药液)等。(三)抑菌剂采用低温灭菌、滤过除菌、无菌操作法制备，及多剂量注射液，应加入抑菌剂。注射量超过5ml的注射液，添加抑菌剂须审慎选择。静脉或椎管注射用的注射液，不得加入抑菌剂。常用抑菌剂：0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等(四)局部止痛剂疼痛原因：药物本身具有刺激性，或pH和渗透压不合适，注射时对组织产生刺激而引起常用局部止痛剂：1%～2%苯甲醇、0.3%～0.5%三氯叔丁醇、0.5%～2%盐酸普鲁卡因、0.25%利多卡因等。(五)表面活性剂作用：作为增溶剂、润湿剂、乳化剂常用：聚山梨酯类(常用聚山梨酯80)、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、卵磷脂等(六)助悬剂作用：混悬型注射剂的稳定剂常用助悬剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等。(七)渗透压调节剂作用：避免溶血或刺激性0.9％的氯化钠、5％葡萄糖溶液与血浆的渗透压相等，为等渗溶液常用渗透压调节剂：氯化钠、葡萄糖、磷酸盐和枸橼酸盐等•常用渗透压调节方法：1.冰点降低数据法血浆的冰点为－0.52℃调节药物溶液等渗，应加入渗透压调节剂的量可由下式计算：W＝(0.52-a)/bW:每100ml溶液中需加入量（g）；a:药物溶液测得的冰点降低值（℃）；b:1％渗透压调节剂的冰点降低值（℃）例：配制100m1的2％盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液？解：实验测得2％盐酸普鲁卡因溶液冰点下降0.24℃，即a=0.24℃。1％氯化钠冰点下降为0.58℃，即b=0.58℃。将a和b带入上式，得：W＝（0.52-0.24）/0.58＝0.48g即需加入0.48g氯化钠，可使100m1的2％盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液。2．氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量（E）：与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量。查出药物的氯化钠等渗当量，按下式可计算渗透压调节剂的用量：X＝0.009V－EWX：配成体积为V的等渗溶液需加入的氯化钠量（g）；V：欲配制溶液的体积（ml）；E：1g药物的氯化钠等渗当量(可由表查得或测定)W：配制用药物的重量（g）例：配制2％盐酸普鲁卡因注射液150ml，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液？解：实验测得盐酸普鲁卡因的E＝0.21，配制2％盐酸普鲁卡因注射液150ml需要药物W＝3g，代入上式得：X＝0.009×150－0.21×3＝0.72g即配制2％盐酸普鲁卡因注射液150m1，需加入氯化钠0.72g可调整为等渗溶液3．溶质分子浓度法根据Vant－Hoff’s定律，可用下式计算渗透压：P＝CRTP：渗透压（kPa）C：溶质的浓度（mol/L）R：气体常数＝8.314T：热力学温度(K)正常人血浆的渗透压平均约749.805kPa，体温37℃计算得出：0.29mol/L的任何非电解质溶液与血浆（或泪液）的渗透压相等4．等渗溶液与等张溶液等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液。是从溶液的依数性考虑，属物理化学概念。溶血：红细胞在低渗溶液中，水分子穿过细胞膜进入胞内，使红细胞破裂的现象。药物如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗溶液，有不同程度的溶血。等张溶液：是指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，也不会发生溶血，是个生物学概念。上述药物加入适量的渗透压调节剂，可得等张溶液肌内注射可耐受渗透压：0.45-2.7%氯化钠溶液第三节注射剂的单元操作一、注射用水的制备方法：蒸馏法、反渗透法，多种组合工艺(一)蒸馏法蒸馏法是制备注射用水的最经典的方法，应用广泛，也是我国药典法定的制备注射用水的方法。供制备注射用水的原水为一次蒸馏水或去离子水。1、蒸馏水器①塔式蒸馏水器：蒸发锅、隔沫装置、冷凝器效率低、耗能高，已少用②多效蒸馏水器各种蒸馏器以垂直或水平串接而成。是制备注射用水的重要设备。特点：耗能低、产量高、质量优，有自动控制系统。③汽压式蒸馏水器：又称热压式蒸馏水器，主要由自动进水器、热交换器、加热室、蒸发室、冷凝器及蒸气压缩机等组成。特点：同多效蒸馏水器，但电能消耗较大，国内已有生产2、注射用水的收集和保存接收蒸馏水时，初馏液应弃去一部分，经检查合格后，方可收集，收集时应防止空气中灰尘及其他污物落入，最好采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统。注射用水应在80℃以上或灭菌后密封保存。3、注射用水的检查在生产过程中，一般检查氯化物、重金属、pH、铵盐。热原一般定期检查。可配合比电阻检查，简单快速，使用方便（二）反渗透法(reverseosmosis)原理：在盐溶液上施加一个大于渗透压压力，盐溶液中的水将向纯水一侧渗透。常用膜：醋酸纤维素膜、聚酰胺膜可排除有机物微粒、胶体物质、微生物、病毒、热原一级反渗透装置可除去一价离子90％～95％，二价离子98％～99％，并能除去微生物、病毒。二级反渗透装置能较彻底地除去氯离子。相对分子质量大于300的有机物几乎能完全除尽（三）原水处理（1）离子交换法原理：利用离子交换树脂732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂：RSO3-H+或RSO3-Na+，磺酸基717型阴离子交换树脂：RN+(CH3)3OH-或RN+(CH3)3Cl-,季胺基团混合树脂：水质控制：用电导仪测定电阻，比电阻100万Ω.cm优点：化学纯度高、设备简单、节约能源，成本低缺点：去热原作用不及蒸馏法（2）电渗析法原理：在电场作用下离子定向迁移，透过具有不同选择性的离子交换膜，而达到去盐的目的。得到水的比电阻为5～10万Ω.cm。（3）反渗透法二、注射液的过滤(一)过滤的机理及影响因素1．过滤的机理(1)表面过滤大于滤器孔隙的微粒被截留在过滤介质的表面，过滤介质起筛网作用，称为表面过滤或筛过滤。如滤纸和微孔滤膜的过滤作用。(2)深层过滤颗粒被截留在滤器的深层，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗等深层滤器，深层滤器所截留的颗粒往往小于介质空隙的平均大小。例如砂滤棒最大孔径为2.5μm，但能除去直径1μm的细菌。深层过滤的机理：①过滤介质表面存在范德华力或静电引力，颗粒被吸附于孔隙内部；②滤器具有不规则的多孔结构，孔隙错综迂回，