缺血性脑血管病的治疗进展

缺血性脑卒中的治疗进展要点1.卒中－危害严重的全球性问题2.脑卒中的治疗概况3.抗血小板治疗预防脑卒中的现状8.16.95.74.23.50123456789慢阻肺抑郁症脑血管病自杀／自伤急性肺炎沉重的经济负担WHO/CHINA，1999(单位：DALYs%)GBD前五位疾病DALY比较:中国中国脑血管病的现状死亡率占死亡总数脑血管病137.7/10万22.3%心脏病106.6/10万17.3%中国脑血管疾病的流行病学发病率、死亡率–地区差异：北方高于南方–性别差异：男性高于女性–随年龄增加而上升出血性和缺血性中风(根据影像结果统计)–1988：出血性/缺血性约30%:70%–1999：出血性/缺血性约17%:83%–出血性逐年下降、缺血性逐年上升中风明显影响生活质量101.GageBFetal.JAMA1995;274:1839–18452.BurstromKetal.QualLifRes2001;10:621–635最佳健康状态死亡轻度中风[0.75]1哮喘[0.79]2腰背痛[0.66]2中度/重度中风[0.39]1再次中风[0.12]1脑血管病的类型脑血管病超过24小时24小时内恢复出血性缺血性脑梗塞TIA脑表面破入脑实质脑出血蛛网膜下腔出血缺血性脑血管病的分类短暂性脑缺血发作（TIA）缺血性脑卒中[TOAST病因分型]动脉血栓性脑梗死栓塞性脑梗死腔隙性脑梗死分水岭脑梗死少见原因的脑梗死原因不明脑梗死什么是动脉粥样血栓形成？动脉粥样血栓形成的特征是突然（不可预测的）动脉粥样硬化斑块破损（破裂或者侵蚀），导致血小板活化和血栓形成动脉粥样血栓形成构成引起心肌梗死、缺血性脑卒中和血管性死亡事件的病理基础动脉粥样硬化血栓形成事件的危险性不可预料，持续终生斑块破裂1斑块侵蚀21.FalkEetal.Circulation1995;92:657–71.2.ArbustiniEetal.Heart1999;82:269–72.动脉粥样硬化血栓形成:具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/裂隙和血栓形成心肌梗死缺血性中风/TIA危重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛}ACSACS,急性冠脉综合征;TIA,一过性脑缺血发作动脉粥样血栓形成的主要临床表现Adaptedfrom:DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):1–6.短暂脑缺血发作心绞痛:•稳定•不稳定缺血性脑卒中心肌梗死外周动脉疾病:•间歇跛行•休息疼痛•坏疽•坏死脑局部血流障碍、血栓形成脑缺血及缺血再灌注损伤自由基生成、细胞内钙超载EAA过度生成、NO的毒性作用necrosis、apoptosis脑卒中的治疗120专科医师参与脑卒中的治疗过程，评估及筛适合的病人...3小时以内架桥内膜剥脱临床常用的治疗方法动脉粥样硬化、颅内血管狭窄、血栓形成脑梗死内科治疗血管内治疗动脉溶栓PTA/PTAS外科手术卒中单元溶栓治疗抗血小板治疗降纤治疗?抗凝治疗?脑保护剂的应用其他治疗手段缺血性脑血管病的治疗一般治疗营养支持调控血糖调控血压脱水治疗呼吸支持防并发症针对性治疗溶栓治疗抗血小板治疗抗凝治疗降纤治疗血液稀释脑保护手术治疗卒中单元溶栓治疗抗血小板治疗抗凝治疗循证医学显示对急性缺血性卒中治疗的有效手段OR=0.71OR=0.83OR=0.95OR=0.991977年Astrup等阻断大脑中动脉形成脑梗死，发现当rCBF降至15ml/100g/min时，诱发电位活动消失，但细胞外K+活性无改变，如能及时增加rCBF，诱发电位活动可再度出现，因此他们首次提出了缺血半暗区（IschemicPenumbra,IP）的概念。缺血半暗区的概念这些细胞在此期内能及时获得再灌注，其中的一些细胞可以获得修复，脑损害减少，神经功能获得改善。如果不能在此期获得有效的血液供应，脑细胞就将逐步死亡，随之大量的细胞毒释放。此时如果再溶栓，坏死的脑组织获得再灌注，细胞毒被释放反而进一步造成脑损害。因此，目前已经确认急性缺血性中风存在一个治疗时间窗。MRI对缺血性卒中的诊断价值明显优于CT已为临床所肯定，但发病的超早期(5-6h内)也往往显示不出病变，近来已开始应用于临床的功能性磁共振成像则可为缺血性卒中的早期诊断提供帮助。功能性磁共振成像技术DMRI与PMRI异常信号之差，认为是半影区，共同部分为不可逆损伤的中心区DWI:弥散磁共振成像(DMRI)PWI:灌注磁共振成像(PMRI)PWIDWI------溶栓治疗PWI=DWI------不溶栓PWIDWI------不溶栓架桥内膜剥脱临床常用的治疗方法动脉粥样硬化、颅内血管狭窄、血栓形成脑梗死内科治疗血管内治疗动脉溶栓PTA/PTAS外科手术卒中单元抗血小板治疗降纤治疗?抗凝治疗?脑保护剂的应用其他治疗手段血小板激活通道血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白结合位点凝血酶血小板抗血小板制剂血栓素A2抑制剂–乙酰水杨酸(阿司匹林，ASA)磷酸二酯酶抑制剂–潘生丁糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂–经静脉:abciximab,eptifibatide,tirofibanADP-受体拮抗剂–氯吡格雷（波立维）–噻氯吡啶（抵克力得）GP1b暴露的内皮下胶原花生四烯酸代谢花生四烯酸代谢TXA2ADP肾上腺素凝血酶Ca2+内皮细胞cAMP前列环素无活性配体-受体GPIIb/IIIa受体(Fig3)vWF抵克力得氯吡格雷TXA2TXA2ADP肾上腺素5-羟色胺PDGF颗粒释放阿斯匹林纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂潘生丁刺激抑制GP=glycoprotein;PDGF=plateletderivedgrowthfactor;vWF=vonWillebrandfactorcAMP=cyclicadenosinemonophosphateADP=adenosinediphosphateTXA2=thromboxaneA2常用的抗血小板药物（1）--阿司匹林作用机制：抑制环氧化酶，使血小板膜蛋白乙酰化。花生四烯酸不能被合成TXA2，阻止血小板释放和聚集。常用的抗血小板药物（1）--阿司匹林1994年抗血小板治疗协作组回顾数据：145个中心，20000例有动脉硬化的高危人群；结论：减少血管事件发生率27%，降低心血管死亡率18%。不同剂量（160以下、160-325和500mg）的作用几乎相同常用的抗血小板药物（1）--阿司匹林1997年国际卒中试验（IST）：36个国家、467所医院、19435例急性缺血性卒中病例；结果：肝素-----------未显示临床效益阿司匹林-----死亡率、复发率降低常用的抗血小板药物（1）--阿司匹林1997年中国急性卒中试验（CAST）：•27个省市、413家医院、21106例急性缺血性卒中；•起病48小时内160mg/d，用药4周结果：死亡率下降14%，复发1.6%vs2.1%出血性脑卒中略增加，但无显著性常用的抗血小板药物（1）--阿司匹林1998年爱丁堡欧洲第七届卒中年会：认为急性期使用和二级预防疗效均肯定推荐剂量150-300mg/d，（50-325mg/d，FDA)，长期使用常用的抗血小板药物（1）--阿司匹林副作用：恶心、呕吐17.5%消化道出血2.6%过敏3.4%常用的抗血小板药物（1）--阿司匹林使用时注意的问题：疗效不与剂量成正比（国外报告最小剂量30mg/d)出血并发症与剂量有关抵抗（20%患者无效）过敏（3.4%患者）为什么要改用其他抗血小板药物？口服注意事项：晚上服用？常用的抗血小板药物（1）--阿司匹林胃病患者能用ASA吗？轻度胃部不适：餐后或餐时肠溶片一满杯水服药后15-30分钟不能躺下减少剂量不服用醋样气味的药片不宜饮酒常用的抗血小板药物（1）--阿司匹林何时改药？不能耐受ASA服药期间仍有TIA常用抗血小板药物（2）--潘生丁作用机制：抑制磷酸二脂酶、增加前列环素、减少血小板生成TXA2常用的抗血小板药物（2）--潘生丁1987年欧洲卒中预防研究1(ESPS1)：2500例卒中或TIA患者，阿司匹林990mg+潘生丁225mg结果：死亡率减少33.5%复发率减少38.1%常用的抗血小板药物（2）--潘生丁1996年欧洲卒中预防研究2（ESPS2)：6602例TIA或卒中患者结果：阿司匹林25mgbid，卒中减少18%，出血8.2%潘生丁200mgbid，卒中减少16%，出血4.7%阿司匹林25mg+200mgbid，卒中减少37%，出血8.7%安慰剂，出血4.5%常用的抗血小板药物（2）--潘生丁推荐剂量：200-250mg/d，分2-3次服常见副作用：头痛、恶心、眩晕、颜面潮红尚未公认为一线的抗血小板治疗常用的抗血小板药物（3）--噻氯匹定（抵克力得）作用机制：对血小板聚集的各个阶段均有抑制作用：抑制内源性和外源性的ADP诱导的两相血小板聚集减少TXA2的合成稳定血小板膜刺激腺苷酸环化酶，使CAMP增多常用的抗血小板药物（3）--噻氯匹定（抵克力得）推荐剂量：欧美250mgbid国内250mgqd使用时注意：头3月，每2周查血常规一次出血性疾病、血小板减少、白细胞减少者禁用常用的抗血小板药物（3）--噻氯匹定（抵克力得）适用于阿司匹林不耐受者、阿司匹林抵抗或无效者（FDA)不推荐与其他抗血小板药合用常用的抗血小板药物（4）--氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（clopidogrel,商品名Plavix，波立维），新型ADP受体拮抗剂化学结构与抵克立得相近，但活性更高常用的抗血小板药物（4）--氯吡格雷（波立维）1996年波立维与阿司匹林治疗缺血性血管病的疗效比较研究（CAPRIE）：384个研究中心、19185例局限性脑缺血、心肌梗塞、间歇性跛行患者波立维75mg/d阿司匹林325mg/d随访1-3年，平均1.9年结果：波立维减少血管性死亡危险率33%阿司匹林减少血管性死亡危险率25%两者不良反应发生率相似常用的抗血小板药物（4）--氯吡格雷（波立维）2001年波立维预防不稳定性心绞痛的缺血事件再发试验（CURE）28个国家、508个研究中心、12564例不稳定性心绞痛或无Q的心肌梗塞病人阿司匹林75-325mg/d氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75-325mg/d症状出现后24小时内使用，持续3-12月，平均9个月常用的抗血小板药物（4）--氯吡格雷（波立维）CURE结果：血管事件死亡危险性：阿司匹林11.47%，阿司匹林+波立维9.28%（p=0.00005)心肌梗塞发生率：阿司匹林6.68%，阿司匹林+波立维5.19%（p=0.001)脑卒中发生率：阿司匹林1.4%，阿司匹林+波立维1.2%（p=0.00005)大出血：阿司匹林2.7%，阿司匹林+波立维3.6%（p=0.003)小出血：阿司匹林8.6%，阿司匹林+波立维15.3%（p0.001)致命性出血（包括颅内出血）并不增加脑缺血事件病人在阿司匹林的基础上加用波立维与单用波立维比较--MATCH试验MANAGEMENTOFATHEROTHROMBOSISWITHCLOPIDOGRELINHIGH-RISKPATIENTSWITHRECENTTRANSIENTISCHEMICATTACKORISCHEMICSTROKE研究对象时间：2000年2月-2002年4月28个国家507个中心7599例病人男性63%女性37%IS79%TIA21%MATCH试验:研究目的目的评价在氯吡格雷治疗的基础上，在有近期*短暂脑缺血发作（TIA）或缺血性中风（IS）的高危病例，ASA75mg与安慰剂相比，降低缺血性事件（脑血管和心血管）的长期（18个月）有效性评价在氯吡格雷治疗的基础上，长期（18个月）给