第6章注射剂与眼用制剂

1第6章注射剂与眼用制剂注射剂的发展史1616年,WilliamHarvey描述血液循环，将被蛇咬伤的死亡原因归于毒素经血液循环在体内扩散。1665年,ChristopherWren(据记载第一个尝试注射药物的人,牛津大学天温学教授，著名建筑家)以动物实验，之后JohannTaylor尝试在人身上注射。装置的粗糙、药物纯度不高和无知造成了实验的失败。18世纪末和整个19世纪，人们再次对注射剂产生了兴趣，18世纪末，Jenner通过皮内给药注射天花疫苗；1853年，Pravaz（法国人）发明了一种皮革质地的活塞式注射器。Pasteur和Lister指出需要发展灭菌技术，未得到重视。注射剂的材料不适于加热灭菌，药物通常也是热敏性的。1880年之前，医生都是应用前临时配制注射剂。18世纪90年代，细菌过滤器的发明使灭菌技术取得很大进展。大致在同时，一位叫Simousin的法国药剂师发明了第一个安瓿。这些技术的进步使注射剂的制造由药剂师或医师个人之手转移到制药公司。高热反应仍然与注射治疗联系在一起。1923年FlorenceSiebert证明引起机体热原反应的是来自于用来制备注射剂的水，应使用无热原水来消除高热问题。1926年美国处方集正式收载注射剂：注射剂治疗的真正开端。第一节注射剂的概述一、注射剂的定义和分类注射剂(Injection):系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。按分散系统可分四类：(一)溶液型注射剂：适于易溶于水而且在水溶液中稳定的药物，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液等。(二)乳剂型注射剂：水不溶性液体药物，例如静脉注射脂肪乳剂等。(三)混悬型注射剂：水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液（仅供肌内注射）。(四)注射用无菌粉末：注射用无菌粉剂亦称粉针，系将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿或其他适宜容器中，临床前用适当的溶剂溶解或使混悬而成的制剂。青霉素，-糜蛋白酶等的粉针剂。二、注射剂的特点(一)药效迅速作用可靠药剂直接注入人体组织或血管，吸收快，作用迅速。静脉注射无吸收过程，适用于抢救危重病人之用。不经过胃肠道，故不受消化液及食物的影响，作用可靠，易于控制。(二)适用于不宜口服的药物，口服可被消化液破坏的药物（青霉素或胰岛素），口服不吸收（链霉素）(三)适用于不能口服给药的病人，如不能吞咽或昏迷的患者(四)可以产生局部定位作用局部麻醉药可以产生局部定位作用，某些注射剂还具有延长药效的作用有些注射剂可以用于疾病诊断缺点：1.使用不便、注射疼痛；2.制造过程复杂，要求一定的设备条件，生产费用较大，价格也较高三、注射剂的给药途径(一)静脉注射分为静脉推注（5-50ml)和静脉滴注，药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液。油溶液和混悬型注射液不能作静脉注射；凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物不宜静脉给药。(二)脊椎腔注射脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml以下。(三)肌内注射肌内注射一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液均可作肌内注射。(四)皮下注射注射于真皮和肌内之间，药物吸收速度稍慢，注射剂量通常为1～2ml，皮下注射剂主要是水溶液。(五)皮内注射皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。四、注射剂的质量要求(一)无菌：不应含有任何活的微生物。(二)无热原：大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查。(三)澄明度（可见异物）：注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。(四)安全性：不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。(五)渗透压：渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。(六)pH：pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在4～9的范围内(七)稳定性：必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。2(八)降压物质：有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。第二节注射剂的溶剂与附加剂一、注射用水(一)纯化水、注射用水、灭菌注射用水与制药用水注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。制备后于80℃以上密封保存，并在12小时内使用。注射用水为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。灭菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。制药用水：包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水(二)注射用水的质量要求注射用水的质量要求在《中国药典》中有严格规定。除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，必须通过热原检查。原水的处理离子交换法：阳离子树脂；阴离子树脂电渗析法（了解）反渗透法（1）渗透与反（向）渗透如果在渗透压大的一边加一个P△P，则水透过膜从盐水中分离开，称之为反渗透。蒸馏法（经典法）制备注射用水：1.蒸馏水器：塔式蒸馏水器，多效蒸馏水器2.注射用水的收集和保存应在80℃以上或灭菌后密封保存3.检查项目：pH、氯离子、硫酸根离子、热原等。(三)热原热原(Pyrogens):引起体温升高的发热物质的总称，是微生的代谢产物，一种内毒素。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰阴性菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原输入带有热原的输液的结果：体温升高，寒战，昏迷、危及生命。细菌性热原本身不引起发热反应。但热原使多型核白细胞(polymorphonuclerleucocyte)及其他细胞释放一种内源性热原(endogenouspyrogen)。它作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起5-羟色胺的升高而导致发热。1.热原的组成热原：微生物的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，内毒素=热原=脂多糖。脂多糖的化学组成：因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%～69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。热原的分子量一般为1106左右。2.热原的性质(1)耐热性60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。在通常注射剂灭菌的条件下，不足以使热原破坏。(2)滤过性热原体积小，约在1～5nm之间，一般滤器均可通过。但活性炭可以吸附热原；(3)水溶性热原能溶于水。(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。3.污染热原的途径(1)从溶剂中带入注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。(2)从原料中带入容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应。(3)从容器、用具、管道和装置等带入(4)制备过程中的污染室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原(5)从输液器带入输液器具(如输液吊瓶、胶皮管等)污染所致。4.热原的除去方法(1)高温法注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以破坏热原。(2)酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏。(3)吸附法活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，使用较广。常用量为0.1%～0.5%。活性炭3与白陶土合用除去热原。二、注射用油注射用油的质量要求，注射用油应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。碘值为79～128；碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。皂化值为185～200；皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值不大于0.56。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等。酸败：植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，不符合注射用油的要求。注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。三、其他注射用溶剂(一)乙醇与水、甘油、挥发油等可任意混合。浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。可供肌肉或静脉注射，浓度超过10%肌内注射有疼痛感。(二)甘油由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，对许多药物具有较大溶解性，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。常用浓度1～50%。(三)丙二醇，即1,2-丙二醇，溶解范围较广，与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。广泛用作注射用溶剂，可供肌内、静脉等给药。如安定注射液、利福霉素注射液。常用浓度为1%～50%。（四)聚乙二醇(Polyethyleneglycols,PEG)PEG300,400，可作注射用溶剂,如噻替派注射液。能与水、乙醇相混合，化学性稳定。常用浓度为1%～50%。(五)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。(六)苯甲酸苄酯不溶于水和甘油，能与乙醇(95%)，脂肪油相混溶。二巯基丙醇油注射液，苯甲酸苄酯作助溶剂，能增加二巯基丙醇的稳定性。（七）其他油酸乙酯，N(-羟基乙基)乳酰胺，肉豆蔻异丙酯，乳酸乙酯(0.1%)。四、注射剂的附加剂为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外添加其它物质，统称为“附加剂”。增溶剂、湿润剂或乳化剂：浓度范围(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨200.01聚山梨400.05聚山梨酯80(吐温80)0.04～4.0聚维酮聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脱氧胆酸钠0.21普郎尼克F-680.2缓冲剂：用量%醋酸，醋酸钠0.22,0.8枸橼酸，枸橼酸钠0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸钠0.65,1.2磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7,0.71碳酸氢钠，碳酸钠0.005,0.06助悬剂：用量%明胶2.0甲基纤维素0.03～1.05羧甲基纤维素钠0.05～0.754果胶0.2螯合剂：用量%EDTA-Na20.01～0.05抗氧剂：用量亚硫酸钠(碱)0.1～0.2亚硫酸氢钠(酸)0.1～0.2焦亚硫酸钠(酸)0.1～0.2硫代硫酸钠(碱)0.1抑菌剂：用量苯甲醇1～2对羟基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01局麻药（止痛剂）盐酸普鲁卡因、利多卡因等渗调节剂氯化钠0.5~0.9%、葡萄糖4~5%填充剂（冷冻干燥制剂）乳糖、甘露醇、山梨醇第三节注射剂的制备一、注射剂车间的设计与生产管理注射剂生产车间，按生产工艺及产品质量要求可分：一般生产区、控制区、洁净区。控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定为10万级或10万级。温度18～28℃，相对湿度50%～65%。洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间。一般规定为1万级或100级。温度18～24℃，相对湿度45%～65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超过80分贝。二、注射剂的容器和处理方法(一)注射剂容器的种类和式样由硬质中性玻璃和塑料容器，如：安瓿或其它容器(如青霉素小瓶、输液瓶等)。安瓿的式样：有颈安瓿与粉末安瓿两种。其容积通