第一章生物制品概述

第一章生物制品概述第一节生物制品的概念与应用一、生物制品的概念：生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术（以基因工程、细胞工程）制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。（2010版《中华人民共和国药典》二、生物制品的应用：1、免疫预防：实践证明，应用菌苗、疫苗及类毒素等预防用生物制品施行预防接种，提高人群免疫水平，降低易感性，对于预防某些传染病的效果是很显著的。典型例子是种痘预防天花。天花曾对人类的威肋极大，墨西哥历史上的一次大流行曾导致300多万人病死。而种痘的推广普及保护了无数人免于患天花或病死。在1870～1871年的普法战争中，法国军队由于未施行种痘，60万人的军队中天花病高达125000人，病死23470人，而普鲁士军队由于施行过2次种痘，又采取其它防疫措施，总共只有459人病死于天花。当18世纪天花在英国流行时，曾猖獗一时。牛痘是牛的一种天然轻性传染病，发病时除体温上升、食欲减低外，在牛的乳房及奶脐间发生水疱和脓疱，挤奶时可经伤痕而传染至人的手指部位。奇怪的是凡患过牛痘的人就不会再患天花了，这是英国伦敦西部的农民在生产实践中获得的经验。到18世纪末，英国青年医生EdwardJenner于1796年5月14日进行了一次具有历史意义的研究观察，他从一位患牛痘的挤奶女工手上出现的痘疮中取出痘浆，接种于一名8岁儿童的胳膊上，两个月后再接种人的天花脓疮浆，结果未见发生天花。接种牛痘苗预防天花的方法很快普及全世界，Jenner的创造性发明，为人类预防和消灭天花做出了卓越的贡献。新中国成立以来，由于普遍推行种痘，20世纪60年代初就消灭了天花。世界卫生组织于1967年在世界各国推行普种牛痘，在1977年索马里发生了最后一例天花，在人间无传染源存在的基础上于1979年宣布全球消灭了天花。19世纪德国人RobertKoch（1876）首先发明细菌分离培养法，从此陆续发现各种致病菌。1877年法国人LouisPasteur首先发现用降低了有致病力的鸡霍乱菌、炭疽菌注射动物之后，这些动物能抵抗相应强毒菌的感染攻击。接着用狂犬病固定毒预防狂犬病也获得成功。从此，人工减毒疫苗的研究不断发展，迄今不衰。但是有些微生物的毒力不易减弱，或毒力减弱后就失去了免疫原性，或减弱后有故态复萌返祖的危险，因此不得不另想办法。1886年SalmonSmith发现加热杀死的强毒猪霍乱杆菌，仍具有很好的免疫原性，随后鼠疫、霍乱、伤寒、百日咳等死菌疫苗相继问世。有的细菌如白喉和破伤风的致病因子不在菌体本身，而在于细菌所产生的毒素。毒素虽然是很好的抗原，但因其毒性太强，不能注入人体。1923年法国人Ramon发明用甲醛解毒的方法，把白喉和破伤风毒素等变成无毒而有免疫原性的类毒素。1948~1950年Enders等用人胚胎非神经组织培养脊髓灰质炎获得成功，随后细胞培养病毒技术得到飞速发展，病毒学突飞猛进，培养出多种病毒，病毒性疫苗不断诞生，丰富了与传染病作斗争的武器库。在百年历史过程中，生物制品在预防医学中发挥了巨大作用，但是生物制品尚缺乏系统的理论基础，长期停留于经验性的传统生产方式。直至20实际末随着微生物学、免疫学和分子生物学的进展，对微生物遗传、代谢和抗原结构有了较深入的了解，对免疫球蛋白的结构、各种免疫活性细胞的功能，以及各种细胞因子的发现，对抗体形成的遗传基础和网络学说逐步得到阐明，分子生物学对保护性抗原基因的研究等等，促使以微生物学和免疫学为基础发展起来的生物制品逐步形成一门独立学科--生物制品学。猪瘟是养猪业的一种毁灭性传染病，几乎遍及全世界(除北美洲和大洋洲外)，死亡率高达80％～90％，国际动物卫生组织将猪瘟列入A类法定传染病之一。在20世纪50年代中期，中国学者通过将猪瘟石门系强毒在兔体上连续传几百代后培育成功了一株猪瘟兔化弱毒疫苗。口蹄疫：口蹄疫Aftosa（属一类传染病）俗名“口疮”、“辟癀”，是由口蹄疫病毒所引起的偶蹄动物的一种急性、热性、高度接触性传染病。主要侵害偶蹄兽，偶见于人和其他动物。其临诊特征为口腔粘膜、蹄部和乳房皮肤发生水疱。猪、牛、羊等主要家畜和其它家养动物易得此病。目前已知口蹄疫病毒在全世界有七个主型cA、O、C、南非1、南非2、南非3。O型口蹄疫为全世界流行最广的一个血清型。现在，口蹄疫多价灭活疫苗已被成功应用，特别是口蹄疫在欧洲的控制和扑灭、其中部分应归功于O型、A型、C型口蹄疫三价灭活疫苗的有效应用。手足口病（HandfootandmouthdiseaseHFMD）是一种儿童传染病，又名发疹性水疱性口腔炎。多发生于5岁以下儿童，可引起手、足、口腔等部位的疱疹，少数患儿可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。个别重症患儿如果病情发展快，导致死亡。该病以手、足和口腔粘膜疱疹或破溃后形成溃疡为主要临床症状。手足口病是由肠道病毒引起的传染病，引发手足口病的肠道病毒有20多种（型），其中以柯萨奇病毒A16型（CoxA16）和肠道病毒71型（EV71）最为常见。禽流感:禽流感（BirdFlu或AvianInfluenza）是由禽流感病毒引起的一种急性传染病，也能感染人类，人感染后的症状主要表现为高热、咳嗽、流涕、肌痛等，多数伴有严重的肺炎，严重者心、肾等多种脏器衰竭导致死亡。流感病毒的抗原结构（即其外膜上的两种糖蛋白）分为H和N两大类。H代表Hemagglutinin（血细胞凝集素），有如病毒的钥匙，用来打开及入侵人类或牲畜的细胞，共分15个亚型；N代表神经氨酸酶（Neuramidinase），共9个亚型，是帮助病毒感染其他细菌的酵素。H7N9疫苗尚未进入动物试验阶段。2、用于诊断利用病原微生物本身或它生长繁殖过程中的产物，或利用某些动物机体中自然具有的或经病原微生物及其他蛋白物质刺激而产生的一些物质制造出来的，用于检测相应抗原、抗体或机体免疫状态的一类制品，包括菌素、毒素、诊断血清、分群血清、分型血清、因子血清、诊断菌液、抗原、抗原或抗体致敏血清、免疫扩散板等，如用于诊断结核病的结核菌素、马传染性贫血琼脂扩散试验抗原、炭疽沉淀素血清等。另外各种诊断用试剂盒，如ELISA试剂盒（原理也是抗原抗体反应）。猪瘟、猪伪狂犬病、鸡新城疫及传染性法氏囊病等ELISA抗体检测试剂盒已在普遍使用。人：梅毒诊断试剂盒、乙肝诊断试剂盒、SARS诊断试剂盒。3、治疗：一些疾病的抗血清（包括高免血清、痊愈血清）、卵黄抗体等可用于对抗相应疾病。如抗蛇毒血清、破伤风抗毒素血清或类毒素血清等。VonBehring发现在已获得免疫的动物血清中含有免疫物质，如果把这样的免疫血清移注给正常动物，即能使后者获得对相应疾病的抵抗力，因而创造了血清疗法。现在已知免疫血清、抗毒素中含有的免疫物质主要是免疫球蛋白。另外DNA疫苗也有治疗作用。第二节生物制品的分类与命名原则一、分类：根据不同的标准有不同的分类（一）按照其用途分为以下三大类：1、预防用生物制品：这类主要是疫苗。还有类毒素。（1）疫苗是利用病毒（最早叫疫苗）、病原细菌（以前叫菌苗）、病原虫体（以前叫虫苗）经除去或减弱它对动物的致病作用而制成的生物制品。目前将疫苗、菌苗、虫苗统称为疫苗。疫苗可以分（根据抗原分）：细菌类疫苗：由细菌、螺旋体及其衍生物制成，如卡介苗、伤寒疫苗、炭疽疫苗等；病毒类疫苗：由病毒、衣原体、立克次氏体或衍生物制成的，如麻疹疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗等；联合疫苗：由两种或两种以上疫苗抗原的原液配制而成的、具有多种免疫原性的疫苗，如白百破，麻腮风疫苗等。疫苗（根据制备方法）可分为两类：一类是传统疫苗，包括弱毒疫苗和灭活苗。弱毒疫苗指人工选育的减毒或自然无毒的细菌或病毒，具有免疫原性而不致病，经大量培养收获病毒或细菌制成，用量小,接种次数少（一次）,免疫持续时间长。制成这种疫苗的病毒毒力必须是减弱了的，没有致病能力，也不会使动物发生严重反应。如猪瘟兔化弱毒疫苗，BCG等。灭活苗是指先从病人身上分离得到致病的病原细菌或病毒，经过选择，将细菌放在人工培养基上培养，收获大量细菌，再用物理或化学法将其灭活（杀死），可除掉其致病性而保留其抗原性（免疫原性）；病毒只能在活体上培养，如动物、鸡胚或细胞培养中复制增殖，从这些培养物中收获病毒，灭活后制成疫苗。灭活疫苗用量大，并且需接种2～3次方能达到免疫功效，持续期较短，但安全已保存。另一类疫苗是新型疫苗，指通过分子生物学、基因工程等方法制备的疫苗，如活病毒载体疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗、多表位疫苗、RNA疫苗等等。（2）类毒素：一些细菌在培养过程中产生的毒性物质称为外毒素，如肉毒梭菌的肉毒毒素、产气荚膜梭菌的α毒素等，外毒素经化学法处理后，失去毒力作用，而保留抗原这种类似毒素而无毒力作用的称为类毒素，如破伤风类毒素。接种人体可产生相应抗体，保持不患相应疾病。2、诊断用生物制品用于诊断的生物制品可分以下几类：１）根据用途可分：体内诊断制品：比较少，卡介苗纯蛋白衍生物、布氏纯蛋白衍生物和锡克试验毒等。体外诊断制品：对人体或动物样本（包括体液、细胞和组织样品等）进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品等。２）根据诊断对象可分：A细菌学（病毒学）诊断试剂：血清学诊断抗原是用已知微生物和寄生虫、微生物和寄生虫的组分或浸出物、代谢产物、感染动物组织制成，用以检测血清中的相应抗体。该类制剂可与血清中的相应抗体发生特异性反应，形成可见或可以测知的复合物，以确诊动物是否受微生物感染或接触过某种抗原。常用的抗原有凝集反应抗原、沉淀反应抗原、补体结合反应抗原和酶联免疫吸附试验（ELISA）抗原等。诊断抗体包括诊断血清和单克隆抗体等。诊断血清简称抗血清（antiserum），是指利用血清反应以鉴别微生物、鉴定病原血清型或诊断传染病的一种含已知的特异性抗体的血清。通常以抗原免疫接种动物制成。有些血清则需再经吸收除去非特异性抗体成分后供诊断用。B免疫学诊断试剂：免疫球蛋白诊断试剂（制备诊断血清），妊娠诊断试剂、ＡＢＯ血型诊断试剂。肿瘤学诊断试剂：AFP（甲胎蛋白）诊断试剂、癌胚抗原（CEA）诊断试剂。等等！3、治疗用生物制品：包括抗血清、抗毒素、微生态制剂、免疫制剂如干扰素、细胞因子等。（1）抗血清：动物经反复多次注射某种病原微生物时，会产生对该病原微生物的高度抵抗能力。采取这种动物的血液提出血清，经过处理即可制成抗血清。主要用于治疗传染病，也可用于紧急预防，如抗猪瘟血清、抗炭疽血清等。（2）抗毒素：动物经反复多次注射细菌类毒素或毒素所得到的免疫血清经过处理即可制成抗毒素。主要用于治疗也可用于紧急预防传染病，如破伤风抗毒素、白喉抗毒素和抗狂犬病血清。以上两种是特异性的治疗用生物制品，另外还有非特异性的，如微生态制剂、免疫制剂。（3）微生态制剂：微生态制剂是在微生态学理论的指导下，调整生态失调，保持微生态平衡，提高宿主健康水平或增进健康状态生物制品。目前国际上已将其分成3个类型，即益生菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌等）、益生元（各种寡糖类物质）和合生素（是指益生菌和益生元同时并存的制剂，即两者同时服用）。（4）免疫制剂：重组人干扰素、白细胞介素、促红细胞生成素用于抗炎、抗感染、抗肿瘤等作用。（5）其它：重组人生长因子：侏儒症；重组人胰岛素：糖尿病；促卵泡生成素：女性不排卵症。（二）按制备方法及物理性状分类：1、粗制品（普通制品）：未经浓缩纯化的生物制品，如普通的结核菌素，用的较少。2、精制品：将粗制品用物理或化学方法除去无效成分，进行浓缩提纯制成精制品。如精制破伤风类毒素及抗毒素、精制人白细胞干扰素、提纯的结核菌素（PPD）等。3、多联多价制品：一种剂型的成分包括几个同类制品者称多联制品；一种剂型的成分包括同一制品的不同群、型别者称多价制品。如犬六联苗可预防犬瘟热病、犬细小病毒病、犬钩端螺旋体病、传染性肝炎、传染性支气管炎和副流感病。4、液态制品：一些疫苗、诊断试剂如血清等是液体状的生物制品。如大多数灭活疫苗、新型疫苗等。5、冻干制品：是将液体制品经真空冷冻干燥制成的固体制品。这类制品有利于保存、运输和使用，几乎所有活菌苗、减毒活疫苗