第七章 激素

１第七章激素概论重点：分泌（来源）、化学本质、作用机理、常见激素的功能。激素的概念激素早期概念：由动物器官产生，通过血液到达靶器官，并产生特异激动效应的一类化合物。现在概念：机体内一部分细胞产生，通过扩散、血液运送至另一部分细胞，并起代谢调节控制作用的一类微量化学信息分子。广义概念：多细胞生物体内，协调不同细胞活动的化学信使。它使高等生物体的细胞、组织和器官，既分工又协作。分泌特点《顾天爵》P314（1）内分泌：内分泌细胞分泌激素，进入血液循环，转运至靶细胞，产生激动效应。（2）旁分泌：部分细胞分泌激素，通过扩散，作用于邻近的细胞。（3）自分泌：细胞分泌的激素对自身或同类细胞发挥作用。（4）外激素：从体内分泌，排出体外，通过空气、水等传插，引起同种生物产生生理效应。激素分类（按化学本质分类）P421~423表8-1、8-2含氮激素含氮激素是一大类激素，包括蛋白质、肽、儿茶酚等水溶性大分子，不易通过细胞膜。通过与膜受体结合，诱导生成第二信使，将信号转导入细胞内。胺类激素：儿茶酚a.a衍生物类激素：甲状腺素肽类激素：抗利尿素蛋白质类激素：生长素、胰岛素、促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）垂体和下丘脑分泌的激素都是含氮激素（蛋白类、多肽类），甲状腺、甲状旁腺、肾上腺髓质、胰岛、肠黏膜、胃黏膜、等分泌的激素也是含氮激素。甾体激素（甾醇类激素）２肾上腺皮质、性腺、胎盘等分泌的激素都属此类。类固醇激素、甲状腺素等小分子脂溶性激素，可通过细胞膜进入细胞内，与细胞质内受体结合，然后进入细胞核发挥作用。脂肪族激素（脂肪酸衍生物激素）主要是前列腺素PG，目前已知有几十种此类激素。激素作用的特点1.信号传递作用2.级联放大作用极微量的激素，就可产生强烈的生理效应。在体内的水平一般在10-7-10-12mol/L（10-9—10-15mol/L）3.相对特异性激素与受体结合是专一的，受体在靶细胞膜表面或细胞内部，甾醇类激素可穿过细胞膜。4.作用的时效性有些激素到达靶细胞后，几秒钟内起作用；另一些需几小时至几天才达到最大生理效应，在血液中寿命较短。5.激素间的相互作用几种激素之间有时相互协同，有时相互抑制。激素的分泌与控制下丘脑分泌的激素（多肽，共有十种）丘脑下部的神经细胞能分泌多种肽类激素，它们经垂体门静脉系统，到达腺垂体，促进或抑制腺垂体某些激素的释放下丘脑激素直接控制垂体激素的分泌，通过垂体间接控制其它外周内分泌腺的分泌。下丘脑激素由下丘脑的某些神经细胞分泌，而这些细胞的分泌功能则由神经作用通过神经介质来调节。P421促甲状腺激素释放因子（TRF）由焦谷—组—脯组成的三肽激素。功能：促进促甲状腺激素（TSH）的分泌。促黄体生成激素释放因子（LRF）卵巢分泌的雌性激素（孕酮、雌二醇）对LRF的分泌有负反馈抑制作用。促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）３促进垂体前叶释放促肾上腺皮质激素（ACTH）生长激素释放抑制因子（GRIF）能抑制生长激素的分泌，且抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛素分泌。垂体分泌的激素（蛋白质）垂体前叶激素生长激素（GH）是蛋白质，动物的生长激素分子量20000-50000不等，人的GH分子量21500，191个a.a功能：刺激骨骼生长，促进粘多糖及胶原的合成，影响蛋白质、糖、脂代谢，最终影响体重的增长。促甲状腺激素（TSH）功能：促进甲状腺的发育及分泌。促甲状腺激素的分泌受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放因子的促进。促黄体生成激素（LH）功能：促进卵泡发育成黄体，促进胆甾醇转变成孕酮并分泌孕酮，阻止排卵，抑制动情。促卵泡激素（FSH）功能：促使卵巢（精巢）发育，促进卵泡（或精子）的生成和释放。催乳激素（LTH）功能，刺激乳腺分泌乳汁，刺激并维持黄体分泌孕酮。LTH大大促进乳腺中RNA及蛋白质的合成，还使乳腺中许多参与糖代谢、脂代谢的酶活力增大。促肾上腺皮质激素（ACTH）功能：促进体内储存的胆甾醇在肾上腺皮质中转化成肾上腺皮质酮，并刺激肾上腺分泌激素。垂体后叶激素（由下丘脑合成，贮存在神经垂体中）催产素结构：P115图3-32功能：使多种平滑肌收缩（特别是子宫收缩）。孕酮可抑制催产素的作用。加压素（抗利尿素）功能：使小动脉收缩，增高血压，并可减少排尿，调节水代谢。４腺体分泌的激素（外周内分泌腺）P422—4231.甲状腺、甲状旁腺2.肾上腺（髓质）3.胰岛4.肾上腺（皮质）糖皮质、盐皮质激素分泌的调节控制P463上级对下一级的调节大脑皮层丘脑下部促激素释放（抑制）因子垂体促激素外周腺体激素外围激素最终靶细胞负反馈作用是机体对激素的产生和分泌进行调节的基本方式之一。能维持激素浓度的相对稳定，保持对激素效应的控制。外围激素对下丘脑或垂体的调节称长负反馈，促激素对下丘脑的调节称短负调节。下丘脑本身产生的激素对下丘脑的调节称超短负反馈。酶的分步剪切调节有的激素经几个酶作用，在不同水平上被分步剪切，逐步被激活，激素的效应也就因酶的分步剪切而得到调节。多元调节激素通远它们之间的相互制约、相互依赖而受到调控。激素作用机理受体及特点胞外受体、胞内受体５受体：细胞中能识别配体（神经递质、激素、细胞因子）并与其特异结合，引起各种生物效应的分子，均称为受体。受体的化学本质是蛋白质，在细胞表面的受体大多为糖蛋白。激素、细胞因子和神经递质的浓度都很低，激素在10-9—10-15mol/L（10-7—10-12mol/L）之间，而血液循环中具有相似结构的化合物（蛋白、氨基酸、固醇等）的浓度为10-3—10-5mol/L之间。正是依赖高亲和力和特异性的受体，激素才能与特异靶细胞结合并发挥作用，而受体则成为细胞接受及传递信息的装置，在细胞间信息传递过程中起重要作用。激素与受体结合的特点（细胞因子）①高亲和力HR=H+R激素（H）与受体（R）的亲和力可用其解离常数Kd表示Kd在10-9—10-11mol/LKd越小，表明亲和力越高，激素的浓度很低也能与受体结合，引起生物效应。②高特异性此特性由受体的结合域与配体的结构部位，以及受体与配体的构象决定。只有有相应受体的靶细胞，才对激素起反应。没有相应受体的细胞，同样也接触激素，但不会引起反应。细胞因子、神经递质与其受体产关系与此相似。内分泌腺细胞血液靶细胞图③激素与受体结合是非共价的、可逆的当激素与受体分离后，激素的信使作用即中止。=常数当[H]↓时则[HR]↓][]][[HRRHKd][]][[HRRHKd６④细胞的受体数目很大一般有数百至数千个，甚至数万个。激素生物效应的强弱通常与同受体结合激素的量成正比，但是当激素浓度升高至一定浓度时，由于受体的数目有限，激素与受体的结合曲线呈饱和状态。受体饱和以后，激素的生物效应就不再随激素浓度升高而增强。图受体的结构与功能激素与受体结合，是信息传递至细胞的第一步。随后，由受体构象的变化引起一系列信息传递过程，因此，所有受体包含二个功能部分。一个是与配体结合的结合域，结合域的构象或活性基团，决定其结合配体的特异性，另一个是功能部分，参与转导信息。①受体—离子通道型受体本身构成离子通道，当其结合域与配体（激素）结合后，受体变构，使通道开放或关闭，引起或切断离子流动，从而传递信号。例如：乙酰胆碱受体神经元的乙酰胆碱受体，由5个亚基在细胞膜内呈五边形排列，围成离子通道壁。当它与乙酰胆碱结合时，膜通道开放，膜外阳离子（Na+为主）内流，引起突触后膜电位变化。②受体—G蛋白—效应蛋白型许多信息物质与细胞膜受体结合后，受体变构，激活相应的效应蛋白（如酶或其它功能蛋白）。酶被激活后，可催化生成一些小分子化学物质，后者进入胞液内，引起细胞产生相应的生物效应，称为第二信使。在真核细胞中，鸟苷三磷酸（GTP）结合蛋白（简称G蛋白）在联系细胞膜受体与效应蛋白质中起重要作用。③受体—酪氨酸蛋白激酶型胰岛素及一些细胞生长因子的受体，本身具有酪氨酸蛋白激酶活性。这些受体是跨膜糖蛋白，胞外部分构成结合域以结合配体，中间有20多个疏水aa，构成跨膜区，胞内有较多可以被磷酸化的酪氨酸残基。７④受体—转录因子型类固醇激素及甲状腺激素的受体位于细胞内，它们进入细胞内与细胞内受体结合后，生成活化的激素—受体复合物，该复合物转移入核内，与所调控基因的特定部位结合，然后启动转录。激素的作用机理cAMP—蛋白激酶A途径反应快，几分钟。通过环核苷酸而起作用，大部分含氮激素都以这种方式起作用。要点：P424图8-1激素通过cAMP起作用的示意图含氮激素作为第一信使与靶细胞膜上的特异受体结合，引发已结合在受体上的G蛋白生成Gs蛋白—GTP，Gs蛋白活化膜上的腺苷酸环化酶，活化的腺苷酸环化酶催化ATP转化成cAMP。cAMP自由扩散到整个细胞，对代谢酶起活化或抑制作用，间接控制细胞的代谢过程。cAMP激活依赖cAMP的蛋白激酶（蛋白激酶A、PKA），蛋白激酶A催化一些蛋白质的Ser、Thr的羟基磷酸化，从而改变这些酶的活性，调节代谢。激素被称为第一信使。cAMP被称为第二信使。对一些关键酶的磷酸化是调节代谢途径的快速方式，蛋白激酶A能磷酸化的酶很多。被磷酸化的酶活性改变代谢调节磷酸化酶b激酶激活糖原分解，抑制糖原合成。糖原合成酶抑制抑制糖原合成丙酮酸激酶抑制抑制糖酵解IP3、Ca2+—钙调蛋白激酶途径此途径的第二信使是：三磷酸肌醇IP3及Ca2+。要点：激素（儿茶酚胺、血管舒张素Ⅱ、抗利尿素、5-羟色胺等）与细胞膜上相应受体结合，激８活G蛋白，通过G蛋白介导，激活磷脂酶C（PLC，磷酸肌醇酶）。后者可将磷脂酰肌醇—4.5—二磷酸（PIP2）水解成二脂酰甘油DAG及IP3，这二者都是第二信使。DAG可激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C可将多种靶蛋白中的Ser、Thr残基磷酸化，调节酶活性。IP3是小分子化合物，进入细胞液内，从而将信息传导至细胞内。在内质网膜表面有IP3受体，IP3受体是四聚体，其亚基的羧基部分构成钙通道。IP3与IP3受结合后，变构，钙通道打开，贮于内质网的Ca2+释放入细胞质内，使胞质Ca2+浓度升高。Ca2+升高可激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaM激酶）。CaM有4个结合Ca2+位点，当结合Ca2+后变构，一些依赖Ca2+/CaM的蛋白激酶就被激活，从而可使许多蛋白质的Ser、Thr残基磷酸化，使酶激活或失活。Ca2+/CaM复合物也可以直接地与靶酶起作用。可被CaM激酶磷酸化的酶有：糖原合成酶、磷酸化酶激酶、丙酮酸羧化酶、丙酮酸脱氢酶等几十种。★钙调蛋白EF手P451图8-20EF手构象螺旋区—泡区一螺旋区结构的钙传感器家族成员之一。钙离子与许多生理活动有关，是许多信号传导途径中的细胞内信使，与细胞收缩、胞吐、胞饮、糖元代谢、神经递质释放、染色体运动、细胞死亡等都有密切关系。★为什么选择钙离子：①细胞内Ca2+浓度可以大幅度地发生变化，胞内有大量的磷酸酯，因此胞内Ca2+浓度很低。未被激动的细胞内，胞质中Ca2+水平为0.1umol/L，比环境中的浓度低几个数量级。种十分悬殊的浓度差为细胞提供了接受信号的机会：为达到传递信号的目的，可瞬间打开质膜或细９胞内膜中的钙通道，速迅升高胞质中Ca2+浓度。②Ca2+与带负电荷的氧（Glu、Asp侧链）和不带电荷的氧（主链C=0）都能结合，可与6~8个氧原子配位结合，使Ca2+能和一个蛋白质的不同片段发生交联，诱导蛋白质构象变化。★钙调蛋白的结构特点①帕佛清蛋白（12kd）有8个氧原子（三个Asp提供4个羧基氧，一个Glu提供2个羧基氧，一个主链羰基提供一个羰基氧，一分子水提供一个氧），等同地与每个Ca2+结合。此蛋白具有两个相似的Ca2+结合位点，在二级结构中，这种位点由此蛋白的E区（α-螺旋）和F区（α-螺旋）及结合Ca2+的泡区构成，它们的位置象右手的大姆指与食指夹着一个结合钙的泡区。这种螺旋区—泡区一螺旋区结构称为EF手P451图8—20②牛脑的钙调蛋白148个a.a残基，有4个可结合Ca2+的结构域。当Ca2+结合到E区和F区之间的泡区时，引起每个α-螺旋在它的轴线附近旋转并移位，这使钙调蛋白转变成一种对靶蛋白具有很高亲合力的构象。