最新第4042章-大环内酯类林可霉素类及多类抗生素教学课件-PPT文档

常用头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin等第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone等第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis体内过程1.吸收：一般口服吸收差，需注射给药,但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，易透过胎盘，可透过血脑屏障3.多数头孢菌素t1/2较短（0.5～2h），三代头孢曲松最长，可达8h4.排泄：主要经肾脏排泄注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄抗菌作用抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌作用弱作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合抑制细菌细胞壁粘肽的形成从而阻碍细胞壁合成杀菌药临床应用第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌感染可作首选药第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性杆菌感染第一代头孢菌素特点头孢噻吩、头孢唑啉（先锋霉素V）头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定（先锋霉素VI）组织穿透力差，脑脊液浓度低对青霉素酶稳定，可被G-菌的-内酰胺酶水解抗菌谱较窄，对G+菌作用较第二、三代强，对G-菌作用较差对肾脏有一定毒性用于耐药金葡菌感染，敏感菌所致的轻、中度呼吸道感染、尿路感染第二代头孢菌素特点头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛、头孢丙烯对多数-内酰胺酶较稳定抗菌谱较广，对G+菌作用与第一代相似或稍弱对G-菌作用增强，对沙雷杆菌粪链球菌作用弱对铜绿假单胞菌无效用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮肤、软组织感染对肾脏毒性较第一代轻第三代头孢菌素特点头孢曲松（罗氏芬、菌必治）头孢噻肟、头孢哌酮（先锋必）头孢他定（复达欣）——抗绿脓杆菌作用最强对G+菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用更强，对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效，对粪链球菌、难辨杆菌无效对-内酰胺酶高度稳定，对第一、二代耐药G-菌有效对肾脏基本无毒性t1/2较长，分布广泛，组织穿透力强，可渗入脑脊液第四代头孢菌素特点头孢匹罗、头孢吡肟（马斯平）、头孢利定对G+菌和G-菌产生的β-内酰胺酶高度稳定抗菌谱广，对G+菌，尤其对金葡菌抗菌作用增强，对G-菌范围增加，对部分厌氧菌亦有作用，对铜绿假单胞菌作用强用于对其他头孢菌素耐药的各种感染对肾脏基本无毒性头孢菌素类不良反应过敏反应皮疹（斑丘疹）——最常见速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏头孢菌素类不良反应肾脏毒性经肾排泄，第二、三代对肾脏很少或基本无毒性，但仍偶见肾损害与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，禁止合用！第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶(先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死头孢菌素类不良反应胃肠道反应及菌群失调大剂量长期应用可致菌群失调，引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等凝血功能障碍因菌群失调致VitK缺乏，造血功能损害，使血小板减少，凝血功能障碍，可导致严重出血其它：肝脏毒性，造血系统毒性头孢菌素类不良反应双硫仑（disulfiram）样反应含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素（头孢孟多，头孢甲肟）或头霉素类（头孢美唑）期间饮酒，因该基团可抑制乙醛（乙醇）脱氢酶，使体内乙醛蓄积而产生难受的“宿醉样”现象，与应用于戒酒的药物“戒酒硫”产生的反应相似，又名戒酒硫样反应。第四节其他-内酰胺类抗生素化学结构：-内酰胺环杂环药物分类：（一）碳青霉烯类（二）头霉素类（三）氧头孢烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制剂（一）碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem)1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用（1:1复方注射剂，泰能）4、临床用于G+、G-需氧及厌氧菌所致的感染β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（ClavulanicAcid）舒巴坦（Sulbactam）1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解；2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导的-内酰胺酶作用弱；3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染第四十章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素Macrolides,Lincomycins&PolypeptidesAntibiotics药学院药理学教研室崔泰震TEL：0373-3029101教学目标掌握大环内酯类药物的共性及红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等的特点。熟悉林可霉素类药物的抗菌作用，临床应用和不良反应等的特点。了解红霉素类的进展和多肽类一般情况。第一节大环内酯类抗生素（macrolideantibiotic）是一类具有14～16元大环内酯基本化学结构的抗生素分类14元环大环内酯类天然：红霉素半合成：克拉霉素，罗红霉素15元环大环内酯类半合成：阿奇霉素16元环大环内酯类天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素半合成：罗他霉素第一代大环内酯类第二代大环内酯类一、抗菌作用及机制抗菌谱：较窄天然（第一代）：抗菌谱略广于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等半合成（第二代）：抗菌谱扩大，对某些G-菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用抗菌作用——与青霉素相似而略广G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌首选支原体、衣原体、立克次体、弓形虫厌氧菌相似：略广：一、抗菌作用及机制作用于细菌核糖体50S亚基——抑制蛋白质合成二、耐药机制——不完全交叉耐药性产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，加速抗生素灭活改变靶位：与抗生素结合的核蛋白体结合部位构型改变，23SrRNA腺嘌呤甲基化，与抗生素亲和力下降摄入减少：膜成分改变或出现新的成分主动外排机制增强：药物外排增多A二、耐药机制——特点：（1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复（2）本类药物存在不完全交叉耐药性：①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；MLS耐药：细菌耐药由单一耐药向多药耐药发展，可同时对大环内酯类——林可霉素类——链阳菌素耐药三、药代动力学天然大环内酯类药代动力学特点：碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物血中药物浓度低，组织中浓度相对较高分布较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高，经胆汁排泄血浆t1/2不够长，多在2h内治疗尿路感染常需碱化尿液半合成大环内酯类药代动力学特点：对胃酸稳定，口服生物利用度高血液、体液及组织细胞内药物浓度高，（罗红霉素血药浓度最高）血浆t1/2长（阿奇霉素t1/2可达48h）治疗尿路感染不必碱化尿液临床应用1.用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染2.治疗衣原体及支原体感染3.治疗军团菌病，白喉，百日咳等4.多数还有其他作用，如免疫抑制作用、胃动素样作用等不良反应胃肠道反应，半合成的胃肠反应轻微耳毒性：4.0g/d，耳聋，前庭功能受损，老年及肾功能不良者慎用心脏毒性：（QT间期延长综合征）LQTS，静滴过快时易发生肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素变态反应局部刺激：不宜肌内注射，静滴引起静脉炎慢！红霉素（Erythromycin）优点：对G+有较好的抑菌作用有较好的抗生素后效应可口服，毒性低，无过敏性休克缺点：不耐酸，口服剂量大，生物利用度不理想抗菌谱窄，耐药菌株较多胃肠道反应明显克拉霉素（clarithromycin）进食不影响口服吸收，但首关消除明显，生物利用度低血药浓度与t1/2具有剂量依赖性，无给药蓄积对肺炎衣原体抗菌活性最强临床适应证同罗红霉素，对衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效，可防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡不良反应少，耐受性好阿奇霉素（azithromycin）抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的组织穿透力强，t1/2可达35-48h用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染轻中度肝肾功能不良者，可以应用孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用第二节林可霉素类抗生素林可霉素（lincomycin，洁霉素）抗菌谱：G+菌，G-厌氧菌，是抗厌氧菌抗生素中较好的，对G-需氧菌无效机制：作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽链延长，影响蛋白质合成与大环内酯类交叉耐药，不宜与红霉素合用用于敏感菌所致呼吸道、胆道感染及败血症等，对慢性骨髓炎、尤以凝固酶阳性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎疗效更佳；也用于厌氧菌感染；外用治疗G+菌引起的化脓性感染林可霉素体内过程：口服吸收差，生物利用度低；分布广，骨组织中浓度最高，能透过胎盘屏障，不能通过血脑屏障；不良反应：胃肠道反应和菌群失调；长期大量应用出现二重感染，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治疗，偶见过敏反应和肝功能异常、黄疸等注意：禁止静脉直接推注，禁用于孕妇，新生儿，哺乳期妇女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、恶性肿瘤转移者及肝功能不良患者一、万古霉素及去甲万古霉素速效杀菌剂第三节多肽类抗生素万古霉素（vancomycin）机制：作用于细菌细胞壁，与黏肽侧链结合形成复合物，阻碍胞壁蛋白质合成，抑制细胞壁形成——速效繁殖期杀菌剂对G+菌抗菌活性强，体内外均不易产生耐药性；除对奈瑟菌属可能敏感外，其他G-菌、结核杆菌和真菌均耐药万古霉素不作常规使用仅用于严重G+球菌，尤其MRSA，MRSE、肠球菌感染；口服预防白血病全身感染；伪膜性肠炎毒性大：耳毒性，肾毒性，过敏反应，以及粒细胞、血小板减少；肾功能不全、老年人、新生儿与早产儿禁用禁止：与碱性溶液配伍，与重金属接触；与具有耳、肾毒性的药物（利尿药、氨基苷类、多黏菌素类）合用快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状，称为“红人综合征”第四十一章氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosidesantibiotics）药学院药理学教研室崔泰震TEL:0373-3029101教学目标一、氨基糖苷类抗生素的共性二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用化学结构氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。氨基糖+氨基醇环（苷元）→氨基糖苷分类天然来源来自链霉菌：链霉素streptomycin卡那霉素kanamycin大观霉素spectinomycin妥布霉素tobramycin新霉素neomycin来自小单胞菌：庆大霉素gentamicin，西索米星sisomicin小诺米星micronomicin，福提米星Astromicin半合成阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B氨基糖苷类抗生素的共性（一）抗菌谱相似1.G-菌：对需氧G-杆菌有强大的杀灭作用；对G-球菌效差2.G+球菌：耐药金葡菌：有效链球菌：无效3.结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星4.肠球菌、厌氧菌：无效（二）抗菌机理相