第三十八章-大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类---副本

第三十八章大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素1、大环内酯类抗生素（14、15、16元大环内酯类）2、林可霉素类抗生素万古霉素类3、多肽类抗生素多粘菌素类杆菌肽类第一节大环内酯类抗生素大环内酯类（macrolides）抗生素是一组由2个脱氧糖分子与一个含14~16个碳原子大脂肪族内酯环构成的具有相似抗菌作用的一类化合物。药物分类14元环大环内酯类天然：红霉素（erythromycin）（1952年）半合成：克拉霉素（clarithromycin）（1970年起）罗红霉素（roxithromycin）15元环大环内酯类半合成：阿奇霉素（azithromycin）16元环大环内酯类天然：交沙霉素（josamycin）半合成：罗他霉素（rokitamycin)一、抗菌作用抗菌谱：通常起抑菌作用，高浓度为杀菌剂•抗菌谱较窄，第1代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G-菌有强大抗菌活性。•对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。•对MRSA有一定抗菌活性。•第2代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。一、大环内酯类抗生素共同特点(一)抗菌作用作用机制•主要是抑制细菌蛋白质合成。不可逆地结合到细菌核糖体(50s+30s)50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应。•林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近，合用可能发生拮抗作用，并易产生耐药性。•对哺乳动物核糖体（40s+60s）几无影响。一、大环内酯类抗生素共同特点一、大环内酯类抗生素共同特点（二）耐药性•靶位结构改变（主要耐药机制）：细菌核糖体药物结合部位甲基化，导致药物不能结合50S亚基而呈耐药。•灭活酶的产生：包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶•摄入减少：使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。•主动外排系统增强：外排增多，可以通过基因编码产生外排泵。一、大环内酯类抗生素共同特点（三）体内过程1、吸收：•红霉素不耐酸，口服吸收少，常制成肠溶片或酯化物。•新大环内酯类耐胃酸，如克拉霉素及阿奇霉素。食物干扰红霉素及阿奇霉素的吸收，但能增加克拉霉素吸收。2、分布：•广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织，是少数能扩散到前列腺的药物。一、大环内酯类抗生素共同特点3、代谢：•主要经肝代谢，克拉霉素代谢产物仍有抗菌活性，•并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。•阿奇霉素不在肝内代谢，大部分自胆汁经粪排出，小部分从尿排泄。4、排泄：•红霉素与阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。•克拉霉素及其代谢产物经肾排泄，故肾功不全者应调整剂量。第一代大环内酯类-----红霉素（Erythromycin）一、体内过程•吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，静脉滴注用乳糖酸红霉素•分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高，能渗透到前列腺•消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄抗菌谱：与青霉素相似而略广G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌首选支原体、衣原体、立克次体厌氧菌相似：略广：第一代大环内酯类-----红霉素（Erythromycin）二、抗菌作用1、抗菌谱（窄）破伤风、白喉、产气荚膜、炭疽杆菌大多数G+球菌G+杆菌链球菌敏感的金黄色葡萄球菌其它G+菌少数G－菌G－球菌---脑膜炎奈瑟菌、敏感淋病奈瑟菌少数G－杆菌(流感b/副流感b/百日咳b)溶血性链球菌草绿色链球菌肺炎链球菌螺旋体：钩端、梅毒、回归热放线菌：牛放线菌2、抗菌活性杀菌3、抗菌作用特点对繁殖期细菌效果好，对静止期细菌无效青霉素抗菌作用三、临床应用1、首选用于：治疗军团菌病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎；妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。2、耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者；3、厌氧菌引起的口腔感染；第一代大环内酯类-----红霉素（Erythromycin）四、不良反应1、红霉素不良反应主要为胃肠道反应，许多病人不能耐受而不得不停药，少数发生肝损害（酯化物为主要），一般停药后数日可自行恢复。2、局部刺激：注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜肌注。静脉滴注可引起静脉炎，故滴液宜稀（0.1%），滴入速度不宜过快。克林霉素也有此类反应。该两类药应用时应严格按照说明书浓度配药并控制滴速。第一代大环内酯类-----红霉素（Erythromycin）四、不良反应3、本类药可抑制茶碱的正常代谢。两者联用可致茶碱血药浓度异常升高而致中毒，甚至死亡，因此应避免联用或联用时应进行血药浓度检测（TDM）。4、红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。其次为皮疹、药物热、耳鸣和听力障碍等。第一代大环内酯类-----红霉素（Erythromycin）五、常用制剂１.乳酸糖红霉素：静脉炎２.依托红霉素：耐酸，吸收好，肝损害３.硬酯酸红霉素：对胃酸稳定４.琥乙红霉素：对胃酸稳定，肝损害５.眼膏制剂和外用制剂。第一代大环内酯类-----红霉素（Erythromycin）其他第一代大环内酯类乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）麦迪霉素（midecamycin）吉他霉素（kitasamycin）交沙霉素（Josamycin）特点：（与红霉素比较）1.体内过程与红霉素相似2.抗菌谱与红霉素相似3.抗菌活性与红霉素相似或略低4.用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者5.不良反应较红霉素轻第二代大环内酯类克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）阿奇霉素（azithromycin）泰利霉素（ketolides）第二代大环内酯类特点：（与第一代大环内酯类相比）1.对胃酸稳定，生物利用度提高。2.血药浓度及组织浓度高。3.半衰期延长。4.抗菌谱更广，提高了对革兰阴性菌的抗菌活性5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能。6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染。7.不良反应较少第二代大环内酯类克拉霉素（clarithromycin）适应症：•抗菌谱与红霉素相近，抗菌活性为大环内酯类中最强者;•除本类药物一般适应症，临床还用以与其他药物联合，治疗幽门螺杆菌感染。其中一种三联疗法：阿莫西林+克拉霉素+奥美拉唑。代谢的特点：•对酸稳定，口服吸收迅速完全，不受进食影响；分布广泛且组织中的浓度高；不良反应发生率低。•但此药首过消除明显。阿奇霉素（最重要的代表药）适应症：•抗菌谱较红霉素广，增加了对革兰阴性菌的抗菌作用，对肺炎支原体的作用为本类药物最强。•临床主要用于敏感微生物所致的呼吸道（尤其是社区获得性呼吸道感染）、皮肤软组织感染。其次为支原体、衣原体所致的泌尿生殖系感染。第二代大环内酯类•阿奇霉素属第二代大环内酯类是唯一半合成的15元大环内酯类药物。•其半衰期长达35～48小时，是大环内酯类中最长者，每日仅需给药一次。•其不良反应较轻，绝大多数患者均能耐受，轻、中度肝、肾功能不良者可以应用，且药动学特征无明显改变（因主要经粪排泄。）泰利霉素和喹红霉素•抗菌谱：对青霉素耐药菌和红霉素耐药菌敏感。•作用机制：同红霉素。•体内过程：生物利用度高，组织穿透力强，主要在肝肾代谢排泄。泰利霉素和喹红霉素•临床应用：主要治疗呼吸道感染，包括社区获得性肺炎(CAP)、慢性支气管炎急性加剧、急性上颌窦炎、扁桃体炎、咽炎等。•不良反应较少且为轻中度，最常见的是腹泻、恶心、头晕和呕吐。第二节林可霉素类林可霉素（lincomycin）克林霉素（clindamycin）1、抗菌谱：较窄作用强：G+球菌、厌氧菌敏感：G+杆菌无效：G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌2、抗菌机理：（与红霉素相同）与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成注意：林可霉素+红霉素拮抗作用3、主要特点：骨组织浓度高4、体内过程（1）吸收：林可吸收差，生物利用度２０％－３０％，t1/2为４－４.５h，易受食物影响。克林较好，但t1/2为２.５h（2）分布：血浆蛋白结合率９０％以上，分布广泛，骨组织中浓度更高，能透过胎盘，不能透过血脑屏障。（3）代谢和排泄：经肝代谢或胆汁入肠道或经肾小球滤过，有１０％原形入尿。停药后克林霉素在肠道中的抑菌作用一般可持续５天，对敏感菌可持续２周。5.适应症•是金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎首选药。•敏感菌所致的口腔、腹腔和妇科感染。治疗需氧革兰阳性球菌所致的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等，一般不做首选。•不能透过血脑屏障，故不能用于脑膜炎。6.不良反应（1）胃肠道反应和菌群失调（2）长期大量应用出现二重感染、伪膜性肠炎，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治疗（3）偶见过敏反应和肝功能异常、黄疸等注意：禁止静脉直接推注，禁用于孕妇，新生儿，哺乳期妇女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、恶性肿瘤转移者及肝功能不良患者第三节万古霉素类万古霉素去甲万古霉素替考拉宁1、体内过程：•除治疗肠道感染外，只宜静脉给药。•体内分布广，但不能透过血脑屏障。•万古霉素、去甲万古霉素t1/2为6h，替考拉宁t1/2为47h。主要经肾排泄。2、抗菌作用和机制•对多种抗生素耐药的革兰阳性菌有强大抗菌作用，尤其对MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、肠球菌及难辩梭状芽孢杆菌作用显著，与其他抗生素之间无耐药性。•作用机制：与细胞壁前体肽聚糖形成复合物，阻碍细胞壁合成，对胞浆中的RNA合成也有抑制作用。（快速杀菌作用）3、临床应用•一般不作为一线药应用；•仅用于严重革兰阳性菌感染，特别是对MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）和肠球菌所致的感染；•青霉素过敏患者或对青霉素耐药的金葡菌严重感染。•口服用于治疗伪膜性肠炎和消化道感染。4、不良反应：毒性较大•耳毒性：严重为听力损害(血药浓度大于800mg/L，持续数天），禁与氨基苷类、高效利尿药合用；•肾毒性：还可引发肾损害•过敏反应：皮疹、休克，“红人综合征”红人综合征：快滴时，皮肤极度潮红、红瘢、心动过速和低血压（万古霉素多见）。