血管内导管相关性血流感染诊治进展

血管内导管相关性血流感染诊治进展来源：中国呼吸与危重监护杂志作者：李骏等中心静脉置管是现代重症医学救治危重患者的常用方法，目前应用十分广泛。尽管这些导管提供了必要的血管通路，但也将患者置于局部和全身性感染并发症的危险之中，增加了感染的发生率，并使导管相关性血流感染（catheter-relatedbloodstreaminfections，CRBSI）更为常见，明显延长了ICU住院时间并增加了医疗费用。本文就近年来CRBSI的发病机制、微生物学、诊断及治疗，尤其是如何根据病原体对CRBSI进行治疗做一概述。一、感染率与导管类型据美国疾病预防控制中心（CDC）统计，ICU内医院获得性感染中约20%为血流感染（BSI），其中近87%与中心静脉导管（CVC）有关。而ICU内BSI的病死率为20%～60%，与BSI死亡有关的最常见危险因素是年龄、病情程度及是否接受适当的抗菌药物治疗。周围静脉导管常用于血管通路的建立。尽管周围静脉导管相关性感染的发生率较低，但由于此类导管应用频繁，故导管感染的并发症仍有相当多的年发生例数。CVC的日感染风险是外周导管的20倍。大多数CRBSI与非隧道式中心静脉导管相关，尤其ICU内患者。隧道式中心静脉导管和经外周中心静脉导管比非隧道式中心静脉导管感染发生率低。肺动脉导管的血流感染率与CVC相似，据报道，感染率最高的是短期无涤纶套导管及非隧道式血液透析导管（8.0%，4.8/1000d）、主动脉球囊反搏（3.0%，7.3/1000d）和左心室辅助装置（21.6%，2.1/1000d），而完全植入式导管CRBSI发生率最低。日感染风险方面的危险因素除了血管内植人物的类型外，还与医护人员的经验及教育、导管留置时间及患者的临床状态有关。全胃肠外营养、三腔导管和置管部位可能是独立的危险因素，其他危险因素还包括住院时间延长、微生物与导管相互作用、导管接头严重微生物定植及中性粒细胞减少。二、发病机制及微生物学导管接头及穿刺部位周围皮肤表面微生物定植是CRBSI病原体的主要来源。皮肤定植的微生物从置管部位迁移至皮下隧道并定植于导管尖端是外周短期留置导管常见的感染途径。导管接头污染可导致长期留置导管的管腔内细菌定植，其他感染途径还有感染部位的血行播散及少见的输液污染。导管相关性感染分别来源于皮肤（65%）、导管接头污染（30%）及其他途径（5%）。生物膜的形成是细菌对抗菌药物耐药的一种机制。扫描透射电子显微镜显示几乎所有的CVC中都有嵌人生物膜基质的微生物定植。从导管生物膜分离出的最常见的病原体为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和粪肠球菌。通过CVC的液体管理可影响微生物的生长。静脉输液时革兰阳性菌（G+）（如表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌等）生长不良，而革兰阴性菌（G-）（如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌）则持续生长。BSI的发生率与导管尖端微生物数量相关，后者对生物膜的形成起关键作用，生物膜脱落可造成血管栓塞。促使生物膜形成复杂的结构是由细菌细胞间密度感知信号系统交换的过程所致。真菌中最常见的与生物膜形成相关的是白色念珠菌。近年来白色念珠菌的感染率增加与日益广泛应用医疗植入物相关。白色念珠菌中不同菌株形成生物膜的能力不同。成熟的念珠菌生物膜呈现出复杂的三维结构和广泛的立体不均匀性。生物膜的架构可能不尽相同，这依赖于生物膜形成的基质和生长条件。念珠菌属的生物膜已经显示出对临床主要抗真菌药物的耐药性，其中包括两性霉素B和氟康唑。近期欧洲的研究发现，血管内导管分离出的病原体中最常见的是凝固酶阴性葡萄球菌（30%-51.5%），其次为白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌和假单胞菌属，不动杆菌、肠杆菌、肺炎克雷伯菌及其他细菌少见。而黄伟等研究报道病原体分类中凝固酶阴性葡萄球菌占35.6%，洋葱波利霍尔德菌占28.8%，肺炎克雷伯菌及产超广谱β-内酰胺酶的G-菌各占6.8%，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和真菌各占1.7%，与国外研究结果有所不同。另一项血管内导管相关性感染的研究发现真菌（主要为白色念珠菌）在导管相关性感染的总体粗病死率列第1位，在定植菌感染率列第2位及在病原体中列第3位。在1986-1989年间导管相关性感染中G-杆菌占19%，相比之下1992-1999年降至14%。与ICU相关的产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌，尤其是肺炎克雷伯菌所占的比重正日益增加。美国报道了一组从2006年1月到2007年10月上报至CDC国家医疗安全网络的数据，提供了耐药菌株在植入物相关性感染中的发生率：金黄色葡萄球菌中MRSA为56.8%；屎肠球菌中耐万古霉素菌株为78.9%，而在粪肠球菌中耐万古霉素菌株为7.5%；铜绿假单胞菌中耐头孢他啶和喹诺酮类、耐哌拉西林、耐碳青霉烯类菌株分别为30.7%、17.5%和25.3%；鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌中耐碳青霉烯类菌株分别为29.2%和10.8%。三、诊断CVC相关性感染的诊断主要根据临床表现、培养、革兰染色和吖啶橙白细胞试验，也可仅用拔除导管的方法。CRBSI的临床表现有寒战、发热、置管部位红肿、硬结或有脓液渗出。此外，还可出现医院获得性心内膜炎、骨髓炎及其他迁徙性感染的相关症状。由于缺少特异性和敏感性，故不能仅以上述症状或体征做出诊断。国际上常用的诊断方法为Maki半定量培养，留取导管尖端5cm、细菌生长＞15cfu或导管肉汤定量培养细菌生长＞102cfu考虑导管病原体定植。至少1次经皮血培养和导管尖端培养出相同病原体才能确诊CRBSI。尽管美国感染病学会（IDSA）指南明确推荐拔管后行导管尖端培养，但欧洲肾病最佳实践（ERBP）对这种既费时费力又增加医疗费用却收益低的方法提出了质疑。若根据血培养定量，经导管接头血样本菌落数大于外周静脉血培养菌落数3倍以上可诊断为CRBSI。若根据阳性时间差，经CVC留取血培养比外周静脉血培养出现阳性结果时间至少早2h可诊断为CRBSI。如果不能从外周静脉留取血标本，则推荐从不同的导管腔各留取一份血标本进行培养，其中一个管腔血培养菌落计数至少为另一管腔的3倍时可能为CRBSI。然而，ERBP认为在许多血液透析患者中难以获得周围静脉通路，或者更倾向保护未来的静脉通路。在透析过程中，许多发热患者需要留取血培养标本，此时往往有较高的血流量通过导管，经血液透析回路所收集的血标本提供了与周围静脉血相似的结果，故周围静脉血标本可以忽略。四、治疗CRBSI的治疗首先考虑拔除导管，出现与外周静脉导管相关的疼痛、硬结、红斑或分泌物时应拔除导管。怀疑短期CVC感染或动脉导管感染，若有不明原因的全身性感染或穿刺部位的红斑或穿刺部位的脓性分泌物均应拔除导管。长期留置CVC或静脉输液港的患者若遇以下情况应拔除导管：严重感染、化脓性血栓性静脉炎、感染性心内膜炎、经72h抗菌药物治疗仍存在BSI或穿刺部位脓肿。在非复杂病例中，需要长期应用且静脉通路有限（如血液透析）或有再次置管禁忌证的患者，可尝试保留导管，应用抗菌药物封管。该方法需针对病原体向导管腔内缓慢输注高浓度抗菌药物。抗菌药物溶液要求抗菌药物浓度为1～5mg/mL并加入50～100U肝素至足够的容积灌入导管腔（一般为2～5mL），导管不用时每隔一定的周期需将抗菌药物溶液注入或封人导管腔。抗菌药物封管常与全身应用抗菌药物共同治疗CRBSI，若经治疗72h后血培养仍为阳性，应及时拔除导管并反复进行血培养。在等待血培养结果的同时，初始经验性治疗需覆盖葡萄球菌及G-杆菌。此外，有股静脉置管的危重患者，当怀疑CRBSI时，经验性治疗应覆盖念珠菌。一旦明确病原体，应及时调整治疗方案。CVC的保留与否、抗菌药物类型、应用抗菌药物封管及疗程均取决于病原体的种类。1.凝固酶阴性葡萄球菌：凝固酶阴性葡萄球菌是CRBSI中最常见的病原体，可能与其易于粘附在导管材料表面有关。如果置管患者有一次单独血培养凝固酶阴性葡萄球菌阳性，同时导管培养和外周静脉血培养均阳性可以确定患者存在BSI，并且导管为感染源。至少两次血培养阳性，其中包括一次外周静脉血可确诊为菌血症。凝固酶阴性葡萄球菌属低毒力微生物，单纯拔管后感染有可能得到控制，但患者大多需静脉应用抗菌药物1周。此外，若为无血管内或外科植入假体的非复杂CRBSI者，血培养证实无菌血症发生，可以拔除导管不使用抗菌药物，继续观察病情变化。按照IDSA指南，若保留导管需要抗菌药物封管治疗10-14d，可控制80%的感染；然而，如经恰当的抗菌药物治疗后仍有菌血症或发热，必须拔除导管。在门诊治疗凝固酶阴性葡萄球菌所致CRBSI患者时，当血培养阴性并且无全身性感染征象后，口服抗菌药物（如氟喹诺酮类或利奈唑胺）联合抗菌药物原位封管24-48h有成功治愈的报道。路邓葡萄球菌引起的CRBSI临床少见，可引起感染性心内膜炎和迁徙性感染，治疗方法与下述金黄色葡萄球菌所致CRBSI相似。2.金黄色葡萄球菌：CVC可使金黄色葡萄球菌感染的风险增加。需要血液透析或腹膜透析的肾病患者（尤其鼻腔带菌者）为金黄色葡萄球菌性导管感染的高危因素。如果怀疑非隧道式CVC为金黄色葡萄球菌菌血症的感染源，应拔除导管并更换位置重新置管。如有证据表明隧道或置管部位感染应拔除隧道式导管。由金黄色葡萄球菌引起的非复杂CRBSI或全身性感染者在拔除导管后至少应该治疗10-14d。若已拔除导管并且初始抗菌药物治疗后仍持续发热和/或菌血症大于72h，强烈提示复杂性金黄色葡萄球菌菌血症。部分外科手术置入导管或无其他可用的血管通路或重度血小板减少症的患者，可尝试保留导管并至少抗菌药物封管治疗14d。抗菌药物封管联合全身治疗已应用于部分金黄色葡萄球菌CRBSI患者，这类感染常由于静脉输液港和长期置管所致。未拔管或延迟拔管可增加BSI并发症的风险。所选抗菌药物类型应根据金黄色葡萄球菌的药敏试验而定。对甲氧西林敏感者，首选抗葡萄球菌的半合成青霉素或一代头孢菌素。对于MRSA，全身及局部抗菌药物封管治疗中万古霉素是最常用的药物；万古霉素最小抑菌浓度（MIC）＞2μg/mL的MRSA占优势的单位，可选择达托霉素。然而，近期发现在体外试验中，暴露于万古霉素的金黄色葡萄球菌株会使达托霉素MIC增加，加之万古霉素有诱导交叉耐药的可能性，故有人提议部分MRSA菌血症患者中将达托霉素作为一线用药。哪一种选择更好尚需进一步临床研究。在一项应用利奈唑胺与对照组（万古霉素、苯唑西林、双氯西林）治疗CRBSI的开放随机对照试验中，两组各363例患者，其中利奈唑胺组中菌血症者151例（42%），而对照组为136例（37%）。给药后82d内利奈唑胺组78例死亡（21.5%），而对照组58例死亡（16%）。该研究显示利奈瞠胺组较对照组死亡风险更高[38]。在治疗G-菌/G+菌混合感染中利奈唑胺显示出劣势。在仅有G+菌感染的患者中，利奈唑胺与万古霉素同样安全有效。根据这些研究结果，美国FDA对利奈唑胺发出警告，不推荐利奈唑胺治疗MRSA所致的CRBSI。同样，2011年IDSA成人及儿童MRSA感染临床实践指南中也未推荐利奈唑胺用于MRSA菌血症的治疗。3.肠球菌：20世纪80年代早期CVC相关性肠球菌菌血症的比例就已开始显著增加，英国报道该比例高达35%。由于缺乏临床相关数据，增加了治疗肠球菌性CRBSI的难度。加之肠球菌可粘附医用高分子材料并形成生物膜，从而给治疗带来了更大的困难。与金黄色葡萄球菌性CRBSI不同，继发性肠球菌性心内膜炎是一种少见的并发症，如果置人人工瓣膜患者出现心内膜炎或持续菌血症的临床表现时，需要行经食道超声心动图检查。IDSA指南中对肠球菌性CRBSI，建议单用氨苄西林或万古霉素，或联合氨基糖苷类药物。对氨苄西林及万古霉素耐药的CRBSI患者，据药敏结果可选用利奈唑胺或达托霉素。如为非复杂感染长期留置导管患者推荐静脉抗菌药物联合抗菌药物封管治疗7～14d。4.G-杆菌：在过去几十年中，尽管成人血管内植入物G-杆菌感染率已经下降，但对新一代头孢菌素耐药和产碳青霉烯酶的多重耐药G-杆菌感染率升高的现象仍需关注。全身性感染、危重症、中性粒