补体系统

补体系统免疫分子第四章补体系统n补体：是存在于人和脊椎动物血清与组织液中一组经活化n后具有酶活性的蛋白质一、补体系统的组成和命名二、补体激活三、补体活化的调控四、补体受体五、补体的生物学作用六、补体与疾病的关系补体系统免疫分子第一节概述补体：十九世纪末,在发现体液免疫后不久Bordet即证明,新鲜血清中存在一种不耐热的成分,可辅助特异性抗体介导的溶菌作用。由于这种成分是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件,故被称为补体(complement)。补体系统免疫分子一、补体系统的组成和命名补体系统由补体固有成份、补体受体、血浆及细胞膜补体调节蛋白等蛋白组成。1．补体固有成分又称补体成分（complementcomponent），乃存在于血浆及体液中、构成补体基本组成的蛋白质，包括：经典激活途径的C1q、C1r、C1s、C2、C4；旁路激活途径的B因子、D因子和备解素（properdin，P因子）；甘露聚糖结合凝集素激活途径（MBL途径）的MBL、MBL相关丝氨酸酶（MASP）；补体活化的共同组分C3、C5、C6、C7、C8、C9。补体系统免疫分子一、补体系统的组成2．补体调节蛋白（complementregulatoryproteins）指存在于血浆中和细胞膜表面，通过调节补体激活途径中关键酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子，包括：血浆中H因子、I因子、C1-INH、C4bp、S蛋白、Sp40/40、羧肽酶N(过敏毒素灭活因子)、H因子样蛋白（FHL）、H因子相关蛋白（FHR）；存在于细胞膜表面的衰变加速因子（DAF）、膜辅助蛋白（MCP）、CD59等。补体系统免疫分子一、补体系统的组成3．补体受体（complementreceptor）指存在于不同细胞膜表面、能与补体激活过程中形成的活性片段相结合、介导多种生物效应的受体分子。目前已发现CR1、CR2、CR3、CR4、CR5及C3aR、C4aR，C5aR，C1qR，C3eR，H因子受体（HR）等。补体系统免疫分子一、补体的命名（一）补体成分的命名（二）补体片段的命名（三）其他命名原则1.按发现的先后：C1（qrs）、C2…C92.调节成分以功能命名：C1抑制物；C4结合蛋白3.活化裂解片段加小写字母：如C3a、C3b等4.具有酶活性的成分加横线；如C3bBb补体系统免疫分子二、补体的生物合成约90%血浆补体成分由肝脏合成，仅少数成分在肝脏以外的其他部位合成，在组织损伤急性期以及炎症状态下，补体产生增多，血清补体水平升高。补体系统免疫分子第二节补体系统的激活多种外源性或内源性物质可通过3条途径激活补体：①从C1q-C1r-C1s开始的经典途径（classicpathway），抗原-抗体复合物为主要激活物；②从C3开始的旁路途径（alternativepathway），其不依赖于抗体；③通过甘露聚糖结合凝集素(mannanbindinglectin,MBL)糖基识别的凝集素激活途径（MBLpathway）。此外，上述3条途径有共同的终末反应过程。补体系统免疫分子补体3条活化途径示意图补体系统免疫分子（一）经典激活途径经典激活途径（classicalpathway）指主要由C1q与激活物结合后，顺序活化C1r、C1s、C2、C4、C3，形成C3转化酶（C4b2a）与C5转化酶（C4b2a3b）的级联酶促反应过程。1、参与经典途径的补体成分：参与经典途径活化的补体成分依次为：C1、C4、C2和C3。2、经典途径的激活物：主要是与抗原结合的IgG、IgM分子。另外，C-反应蛋白、细菌脂多糖（LPS）、髓鞘脂和某些病毒蛋白（如HIV的gp120等）等也可作为激活物。3、经典途径活化过程补体系统免疫分子图：补体活化的经典途径图补体系统免疫分子补体C3结构图补体系统免疫分子图：补体C1结构图补体系统免疫分子图：经典途径模式图补体系统免疫分子1、识别阶段（一）补体活化的经典途径补体系统免疫分子2、活化阶段C1s的第二个底物是C2分子：C2与C4b形成Mg2+依赖性复合物，被CIs裂解后产生C2a大片段和C2b小片段。C2a与C4b结合成C4b2a复合物（即C3转化酶）。丝氨酸蛋白酶活性存在于C2a片段，其活性仅在与C4b结合时显示裂解C3是补体活化级联反应中的枢纽性步骤。C4b2a将C3分子α链裂解，生成C3a和C3b。新生的C3b可与C4b2a中C4b结合，形成C4b2a3b（即C5转化酶），进入终末途径。补体系统免疫分子3、MAC攻击阶段补体系统免疫分子（二）旁路激活途径旁路激活途径又称替代激活途径（alternativepathway）指由B因子、D因子和备解素参与，直接由微生物或外源异物激活C3，形成C3与C5转化酶，激活补体级联酶促反应的活化途径。1、旁路途径的主要激活物：某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖等。2、旁路途径活化过程：补体系统免疫分子旁路途径示意图补体系统免疫分子（二）旁路途径补体系统免疫分子图旁路途径的C3b放大效应补体系统免疫分子（三）MBL激活途径凝集素激活途径（MBLpathway）指由血浆中甘露聚糖结合的凝集素(mannanbindinglectin,MBL)直接识别多种病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活化MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3，形成和经典途径相同的C3与C5转化酶，激活补体级联酶促反应的活化途径。MBL激活途径的主要激活物为含有N-氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物。补体系统免疫分子（三）MBL激活途径凝集素激活途径（MBLpathway）指由血浆中甘露聚糖结合的凝集素(mannanbindinglectin,MBL)直接识别多种病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活化MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3，形成和经典途径相同的C3与C5转化酶，激活补体级联酶促反应的活化途径。MBL激活途径的主要激活物为含有N-氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物。补体系统免疫分子（四）补体激活的终末过程补体系统免疫分子图:三条途径比较示意图补体系统免疫分子第三节补体活化的调控补体系统的活化过程存在精密的调控机制，主要为：①控制补体活化的启动；②补体活性片段的自发性衰变；③血浆中和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用。补体系统免疫分子（一）补体经典途径和凝集素途径的调控1．对C1酯酶（C1s）和MASP的调控2．对C3转化酶(C4b2a)的调控（二）补体旁路途径的调控（三）补体激活终末过程的调控（四）补体调节的同源限制现象补体系统免疫分子补体系统免疫分子附：调节因子的作用按其作用特点可分为三类：①防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂，②抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂，③保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂补体系统免疫分子图：补体活化的调节示意图补体系统免疫分子C1抑制物作用补体系统免疫分子DAF作用图补体系统免疫分子CD59作用图补体系统免疫分子第四节补体受体（一）补体Ⅰ型受体（CR1，C3b受体，CD35）（二）补体受体Ⅱ型（CR2，C3b受体，CD21）（三）补体受体Ⅲ型（CR3，Mac-1,CDHb/CD18）（五）C5aR（CD88）和C3aR（六）C1q受体（四）补体受体Ⅳ型（CR4，p150/95，CD11c/CD18）补体系统免疫分子第五节补体的生物学作用补体杀伤大肠杆菌的电镜照片a、活的大肠杆菌b、c、被补体杀伤的大肠杆菌补体系统免疫分子图：C3b/CR1促进吞噬细胞的吞噬（调理）作用补体系统免疫分子图：C3b/CR1介导的免疫黏附作用补体系统免疫分子图：C5a的炎症介质作用补体系统免疫分子参与炎症反应补体系统免疫分子补体的生物学意义（二）参与和调节特异性免疫应答（三）补体系统与凝血和激肽系统的相互作用（一）在抗感染防御机制中作为天然免疫和获得性免疫间的桥梁补体系统免疫分子第六节补体与疾病的关系（一）补体与感染性疾病：①微生物促进补体活化后，微生物表面与C3b、iC3b、C4b等补体片段结合，通过CR1、CR2而进入细胞，使感染播散；②某些微生物可以补体受体或补体调节蛋白作为其受体而入侵细胞。例如：EB病毒以CR2为受体；麻疹病毒以MCP为受体；柯萨奇病毒和大肠杆菌以DAF为受体；等等。（二）补体与炎症性疾病：创伤、烧伤、感染、缺血再灌注、体外循环、器官移植等均可激活补体系统，所产生的炎性因子或复合物可激活单核细胞、内皮细胞和血小板，使之释放炎症介质和细胞因子而参与炎症反应。（三）补体与异种器官移植：猪-人间异种移植术后，该天然抗体可与猪器官内皮细胞结合，通过活化补体而造成内皮细胞损伤，导致炎症及血栓形成，引起超急性排斥反应。补体系统免疫分子本节小结１、掌握补体的概念、C3和C5转化酶２、熟悉补体系统的组成、命名３、掌握补体激活的激活的经典途径４、熟悉比较补体激活的三条途径的异同点５、掌握补体的生物学活性６、了解补体的调节、补体的临床意义