浅谈药物人体试验进程和受试者的安全保障

药物学发展浅谈药物人体试验进程和受试者的安全保障5140719017胡益恺2016/4/28在通过半个学期的学习后，我们了解到一种药物在投入市场，进行大规模生产之前，不仅仅要在动物身上进行长期的试验，还要进行长达数年的人体试验，只有在药物人体试验中达到了安全标准和有效疗效后才会得到批量生产的资格。在这里我想在药物人体试验的试验进程以及如何从科学和法律两方面来对药物受试者的安全进行保障这两方面来进行初步的调研。1试验进程1．1招募受试者药物人体试验的第一步，就是招募受试者。而招募合适的受试者在临床试验过程是至关重要的。受试者的招募方式也必须考虑到尊重受试者的隐私；受试者要自愿参加，避免强制，从而不可以夸大试验的潜在收益，低估试验的预期风险，或让受试者感到对研究负有义务。目前受试者的招募方式主要有一下两种：从临床医疗过程中直接招募和公开招募。从临床医疗过程中直接招募受试者有两种情况，一是当病人的主治医生同时又是试验研究者，确定病人符合试验纳人标准，请求病人参加试验。二是当病人的主治医生不是试验研究者，确定病人符合试验纳入标准，希望与研究者联系要求纳人病人。在这样的情况下，主治医生应该首先询问病人是否愿意医生与研究者联系，并且尊重病人的意愿。临床直接招募存在一定程度的潜在强迫和冲突。受试者可能不愿意参加其主治医生进行的试验，但是他们可能又会感到拒绝其主治医生很困难。公开招募以公开、书面的方式邀请受试者参加临床试验，而不是以个人股东的方式招募，这样可以将强迫或不正当的可能性降到最小。而在公开招募的过程中，我们要注意的是广告等招募材料禁止在没有解释临床研究是试验性的前提下使用“新治疗”或“新药”这样的用语，因为这些用语可以导致试验受试者误认为他们将接受被证明有效的新产品；不应该承诺“免费医疗”，承诺免费医疗对经济困难的受试者可能是一种强制;可以说明会给予受试者补偿，但是不应该强调报酬或报酬的大小。药物学发展1．2I期临床试验I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。人体耐受性试验主要目的是观察人体对药物的耐受程度，也即是要找出人体对新药的最大耐受剂量以及会产生的不良反应，从而为确定II期临床试验用药剂量提供重要的科学依据。人体药代动力学研究是通过研究药物在人体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程的规律，为II期临床试验给药方案的制订提供科学的依据。人体药代动力学观察的是药物及其代谢物在人体内的含量随时间变化的动态过程，这一过程主要通过数学模型和统计学方法进行定量描述。药代动力学的基本假设是药物的药效或毒性与血药浓度有关。I期临床试验一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用。通常要求志愿者在研究期间住院，每天对其进行24h的密切监护。随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。1．3II期临床试验II期临床试验的目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。其中盲法是指在临床医学研究过程中，为了避免受试者和研究相关人员主观因素的影响所釆用的一种科学研究方法，即受试者和研究者双方都不知道试验的具体情况，包括试验组和治疗组的分配或安排情况，试验组和对照组的可能的医疗效果等基本情况，这样有助于排除不同干扰因素的影响，从而保证了试验结果的真实性和可靠性。盲法主要分为单盲和双盲两种基本方法。单盲是指医务人员或研究人员知道试验的具体分组情况，包括试验组和治疗组，而受试者或病人对此并不知情，这种试验方法可以有效地排除受试者的心理作用的影响，有利于研究人员或医生对试验中可能出现的意外情况釆取直接的、有效并具有针对性的应对策略，然而却不能排除研究人员或医生们可能的主观偏见，因此试验的客观性可能受到影响；双盲是指研究人员和受试者都不知道试验分组的具体情况以及治疗组和试验组的类别情况等，有时甚至包括其他临床研究相关人员，例如监察人员等药物学发展也不知道这些敏感信息。双盲能够有效地排除试验中的各种不利因素的影响，包括受试者的心理作用的影响，研究相关人员可能的心理偏见和方法论倾向等不利因素的干扰，然后在应对试验中的可能的意外情况时，可能丧失有效性，可能因为治疗或补救不及时导致对病人的伤害或伤害的风险。说到随机盲法就不得不提到安慰剂，安慰剂通常被作为试验对照组进行使用，以此证明试验药物的真实的医疗效果。安慰剂（是一种惰性或无效的物质，它的外形、气味等类似于药物制剂，由中性或无效的物质构成（如葡萄糖，淀粉，生理盐水等无药理作用的物质）。1．4III期临床试验III期临床试验目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。本期试验的样本量要远大于比前两期试验，更多样本量有助于获取更丰富的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的风险进行评估，为产品获批上市提供支撑。从而该阶段是临床药物试验项目任务最集中的部分。1．5IV期临床试验一种新药在获准上市后，仍然需要进行进一步的研究，在广泛使用条件下考察其疗效和不良反应。上市后的研究在国际上多数国家称为“IV期临床试验”。在上市前进行的前三期临床试验是对较小范围、特殊群体的病人进行的药品评价，病人是经过严格选择和控制的，因此有很多例外。而上市后，许多不同类型的病人将接受该药品的治疗。所以很有必要重新评价药品对大多数病人的疗效和耐受性。在上市后的IV期临床研究中，数以千计的经该药品治疗的病人的研究数据被收集并进行分析。在上市前的临床研究中因发生率太低而没有被发现的不良反应就可能被发现。这些数据将支持临床试验中已得到的数据，可以使药厂让医生能够更好地和更可靠地认识到该药品对普通人群的治疗受益-风险比。进行上市后研究的另一目的是进一步拓宽药品的适应症范围。在产品许可证中清楚地限定了药品的适应症，该药品也可能用于除此之外的其他适应症，但必须首先有临床试验的数据。如果这些试验表明在治疗这些病症时确实有效，那么就可以申请增加该药品的适应症。这种研究就拓宽了药品的使用范围，从而可以增加该药品潜在的市场和销售额。药物学发展2受试者的安全保障2．1对受试者进行保护的原因首先，临床试验常常在社会弱者身上进行。按照国外的实践，临床试验常常与社会弱者联系在一起。与试验有关的一些成员，包括医学生、药学生、牙科学生、护士生、下级医院的职员、制药企业的职员、部队的士兵或被拘留者等，由于职务上或地位上的从属关系而参加试验。其次，临床试验的利益在申办者、研究者、受试者之间分布不同。申办者虽然承担研制中的经济风险，但一旦一个药品顺利通过临床试验能够上市，则会获得巨额经济利益。研究者一般只获得经济利益，不需要承担经济风险。而受试者需要承担危害生命健康的生存风险。尽管生命健康的价值超过任何经济价值，但是申办者和研究者有时为了实现自己的经济利益，不惜损害受试者的生命健康。受试者进入临床试验研究后，申办者和研究者对信息具有绝对支配权，可以任意选择提供的信息和知识，他们可以根据自身的需要向受试者传播对己有利的信息，而隐瞒对受试者不利的信息，甚至虚构捏造不真实的信息，诱使受试者参与或继续临床试验。综上所述，我们亟需对受试者的生命安全进行维护。2．2从科学技术方面保障受试者安全2．2．1配备完善的抢救设备,建立严格的抢救流程这是保障受试者安全的必要条件。我院Ⅰ期病房抢救室配有固定的抢救仪器呼吸机、心电图机、除颤起搏仪、多参数心电监护仪等,每台仪器上均符有标准操作规程,参与药物试验的医护人员都能熟练使用。急救药品、器材及配套设备齐全,确保试验期间抢救室随时处于应急工作状态。2．2．2重视用药全过程管理试验人员在收到申办方提供的试验药物时,除认真核对药名、剂型、有效期等外,还应核实是否有药检部门检验合格报告,并严格按照药物储藏要求的条件存放,如生长激素应立即置于冷藏柜,并定期检查。2．2．3严密观察,积极救治首先选择具有临床经验丰富、抢救技能过硬的护士参加Ⅰ期临床试验。不仅能够熟练使用各种抢救仪器,而且具有丰富的急诊工作经验,能随时配合各种不良事件的抢救工作。药物学发展试验前护士必须了解试验药物临床前研究的药理、毒理资料,将试验中可能出现的风险情况列为重点观察内容,并进行必要的抢救准备。试验中对新药可能出现的风险进行预见观察,对受试者出现的任何不适及时发现及时汇报。每位受试者均有书面的病情观察表,便于医生或护士及时记录用药后受试者情况。2．2．2严格执行无菌操作,防止交叉感染要做到消毒隔离制度化，建立严格的采血室和治疗室消毒隔离制度,不仅在采血前后对室内空气和物品进行消毒,严格管理一次性医疗垃圾,阻断传染源和传播途径,并且有专人负责监管落实情况,随机对空气或物品消毒效果进行菌落培养抽查。2．3以法律手段方面保障受试者安全早在20世纪90年代初,世界卫生组织(WHO)就制定了《药物临床试验规范指导原则》。1998年3月,我国参照这一原则制定了《药物临床试验管理规范》,并于1999年底正式公布。2003年9月1日,又对其重新进行了修订,更名为《药物临床试验质量管理规范》(GCP)。2004年3月1日,国家食品药品监督管理局(SFDA)制定的《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》正式实施。这两部立法成为我国有关药物临床试验行政管理的主要依据。2．3．1受试者的知情权在医疗法律关系中,患者有权知晓自己的病情、针对病情可以采取的各种治疗方案以及每一治疗方案对自己健康的利与弊。在药物临床试验中,受试者也有全面的知情权。当前认为受试者的知情权有两个要素，第1个要素是信息的揭示。药物临床试验必须制订具体的施行程序,以使受试者在“事前”了解足够的情况。这些内容必须以受试者可以理解的语言记载于同意书上,包括试验目的和方法、可能产生的副作用及潜在的危险、受试者参与的预期时间及预期试验效果、研究结果对受试者或其他人之可预期的合利益、受试者可选择的其他治疗方式及说明、受试者同意前有提问的机会、受试者可随时退出、受试者资料将受到保密的程度。第2个要素是信息的理解。这个要素也是目前药物临床试验做得最不到位的地方。传达信息的方式方法与信息本身同样重要。比如,受试者的说明含糊不清或过于简短、未给相当的思考时间,或者缩减受试者提问的机会,都可能影响受试者对试验信息的理解而作出不真实的选择。因为受试者的理解力是智力、合理性、成熟性及语言的组合,应根据其理解能力的强弱来决定传达信息的方式,或书面或口头说明。2．3．2受试者的自主决定权我国的宪法规定国家尊重和保障人权。保障患者的自主决定权即是保障了受试者对自己药物学发展的身体进行自由支配的权利，是对人格尊严的尊重，是保障人权的重要体现。具体而言受试者的自主决定权属于人身权利的范畴。受试者在从研究人员那里得知准确信息后，无论试验进行到任何步骤，均有权利退出试验。3．结语随着当今药物学的不断发展，新的药物不断地被研发出来，药物的人体实验显得越发重要，从而我们必须关注药物人体实验的安全保障和试验规范，为药物的发展起到促进作用。【参考文献】【1】临床研究中受试者权益保护问题探讨邵蓉，宋乃锋，2002，6：1【2】I期临床试验过程中受试者的安全问题与管理张冬林,刘东，等，医药导报，2009，3：389-390【3】从“韩国人参丸事件”反思我国药物临床试验中的法律问题王岳中国药房2005：725-726