磺胺醋酰的制备

-1-前言磺胺醋酰最初由K.A.Jensen和F.Lundquist以对硝基苯磺酰胺为原料，乙酸酐为酰化剂，经乙酰化得N1_乙酰基对硝基苯磺酰胺后，再用镍为催化剂，经催化氢化将硝基还原为氨基制得。该路线N4乙酰化副产物，但金属镍价格昂贵，需加压反应，对设备要求较高。随后中国著名化学家黄明龙等用乙酸酐和乙酸对磺胺直接酰化，得二乙酰化物，经水解得磺胺醋醋酰，收率为77%，只是反应时间较长。1949年日本学者以对乙酰氨基苯磺酰胺为原料，在NaOH存在下经醋酐酰化再水解，得到磺胺醋酰。1958年O.Leoveanu，C.Cristescu和M.Calarasanu提出了酸催化乙酰化方法：用浓硫酸和氯磺酸处理磺胺，滴入冰醋酸进行乙酰化，用NaOH溶液调节pH值析出磺胺醋酰。1989年KravchengaN.A.提出选择性乙酰化制备磺胺醋酰的方法，即在乙酸中加入发烟硫酸，温度保持在30~400C，得到单乙酰化物该法实际上是用质子酸作为催化剂进行的酰化反应。也有人提出用碱催化进行乙酰化的方法，收率为58.3%。2003年何黎琴等在文献方法基础上加入吡啶以提高醋酐的酰化能力，产率为70%。至今尚未发现用相转移催化法合成磺胺醋酰的报道。-2-一、磺胺醋酰的发展与研究现状（1）生产概括1932年德国克拉拉和米奇首先合成了含有磺胺基团的百浪多息。同年德国细菌学家杜马克等在动物试验中发现百浪多息具有抗细菌感染的作用。从此翻开了人类和细菌斗争的崭新一页。杜马克也因此获得了1939年的生理学医学诺贝尔奖。（2）市场表现50年代至80年代的二、三十年间，由于磺胺药物疗效确切，价格低廉，品种多样，口服方便。70年代初，磺胺增效剂甲氧苄啶开发成功投放市场。80年代中起，头孢类、口服青霉素类、喹诺酮类、新的大环内脂类等抗菌药物大量涌现，进入市场，占据越来越多的份额。（3）出口情况虽然磺胺药在国内市场的销售不断减少，但多年来它一直是我国传统的大宗出口产品。近几年外销形势喜人，出口量不断增加，线已成为我国医药原料的出口大户。2002年我国磺胺药出口创汇11394万美元。2003年磺胺出口量超过2万吨，达23238吨。为我国医药原料出口数量最多的五大产品之一，仅次于柠檬酸、维生素c氨基酸、扑热息痛。出口金额超过1亿美元，达13026万美元，为我国原料药出口创汇第三大产业。（4）前景展望展望今后市场，我国磺胺产销还会有一定的发展空间。原因：-3-1、临床应用有进展近年来，随着医学研究不断深入，人们发现磺胺药物有不少信用途，临场应用日益扩展。如复方磺胺甲唖唑，除了具有消炎抗菌作用外，还能治疗肺孢子虫、弓形虫、等。2、国际市场需求稳定几十年来，国际市场对磺胺类药物的需求一直较为稳定。磺胺药物疗效确切，副作用较小，价格低廉，在广大发展中国家特别是较为贫穷的国家中一直是抗菌消炎的主力军，用量较大。在发达国家，磺胺大多用作兽药。作为畜禽治疗及预防用药，添加到饲料中，这方面用量也较大且需求较为稳定。预计今后国际市场磺胺的市场需求还会稳中有升。近年来我国磺胺的生产不断增长，现已成为世界头号产销大国。品种、规模、产量都居世界第一位。目前年生产规模已达近3万吨，年产量达2.5万吨左右，2003年出口量大2.32万吨，占国际市场贸易量的70%左右。前几年，受印度货的冲击，我国部分磺胺产品出口不畅。近年来，在市场竞争中我国产品已渐占上风，今后我国磺胺在市场上的份额还会不断增加，出口就将稳定攀升，前景看好.-4-二、磺胺类药物的基本知识（1）药效性磺胺药是一种广谱抑菌剂，用于治疗感染。磺胺药与对氨基甲酸结构相似，二者竞争抑制了细菌酶—二氢叶酸合成酶。对酶抑制的结果阻碍了二氢叶酸的合成，减少了四氢叶酸的代谢活动，使嘌呤、及脱氧核糖核酸合成辅助因子减少，从而抑制细菌的生成和繁殖。（2）化学通性磺胺类药物一般为有色或微黄色结晶性粉末；无臭、无味。具有一定熔点难溶于水，可溶于丙酮或乙醇；局部刺激性小，故可用于较高的浓度。酸碱性，因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性;有磺酰氨基，显弱酸性，故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水。自动氧化反应，本类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应，利用此性质可测定磺胺类药物的含量，生成的重氮化在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应。与芳醛缩合反应，芳香第一胺能与多种芳醛缩合成具有颜色的希夫碱。铜盐反应，磺酰氨基上的氢原子，可被金属离子取代，生成不同颜色的难溶性沉淀，可用于鉴别。（3）适应症主要用于由易感染引起的表浅性结膜炎、角膜炎、睑缘炎等；也用于沙眼和衣原体感染的辅助治疗，霉菌性角膜炎的辅助治疗，以及眼外伤、慢性泪囊炎，结膜角膜及内眼手术的前、后预防感染。-5-三、磺胺醋酰的简介（1）磺胺醋酰（SA）结构式英文名称：Sulfacetaminde别名：乙酰磺胺钠盐、乙酰磺胺分子式：C8H10N2O3S分子量：214.24（2）物理性质性状：白色结晶粉末熔点：182~184oC溶解性：溶于乙醇，微溶于水或乙醚，几乎不溶于氯仿或苯，溶于稀矿酸或氢氧化碱溶液。（3）稳定性常温常压下稳定，贮存方法0~6oC条件下保存。（4）用途用于医药，用于治疗结膜炎，砂眼及其它眼部感染。（5）适应症主要用于由易感染细菌引起的表浅性结膜炎、角膜炎、睑缘炎等，也用于砂眼和衣原体感染的辅助治疗，霉菌性角膜炎的辅助治疗。（6）注意事项对一般磺胺药物过敏的病人，也可能对本品过敏，对碳酸酐酶抑制剂过敏的病人，该磺胺药也过敏。制剂应密闭，避光保存，避免与金属接触，以免颜色变深。SO2NHCOCH3H2N-6-四、试剂分析（1）常用的乙酰化试剂常用的乙酰化剂有乙酰氯、乙酸酐和冰醋酸等，其中以冰醋酸最为价廉易得，乙酰氯反应最快。（2）乙酰化剂的优点产物转化率高，达到95%以上；催化剂活性高，用量小；反应条件温和，反应时间短；催化剂可以重复使用数次仍保持高活性；对环境好。（3）乙酰化作用这是生物体内经常进行的反应之一，例如：胆碱乙酰化形成乙酰胆碱，葡萄胺乙酰化生成乙酰葡萄胺。又如脂肪酸的合成，萜类化合物、胡萝卜素、类固醇的合成，都必须通过一系列的乙酰化反应。一般通过形成活性乙酰基即乙酰辅酶A而实现。我国磺胺类药物生产基础较好，并已成为全世界磺胺类药物的头号产销大国，预计今后有一定的发展空间。（4）酰化反应定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应。（5）酰化剂强弱与种类离去基因共轭酸的酸性越强，酰化剂的酰化能力越强。（6）酰化能力RCOLORCOBF4RCOXRCOOCORRCOOHRCOOR,RCONHR-7-五、合成路线（1）不加催化剂法在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的250ml三颈瓶中投入0.10摩尔（17.2克）的磺胺和计算量的22.5%的氢氧化钠溶液（22ml），开搅拌，于水浴上加热至50-55℃左右，待物料溶解后加氢氧化钠NaOH3ml和醋酸酐4ml，因反应为放热反应，加料后温度会上升，加料期间反应温度控制在50~55℃，重复上述加料共5次，每次间隔不少于5分钟。加料完成后，继续在水浴上保温搅拌30分钟，反应结束。将反应液倾入250ml的烧杯中，加30ml常水稀释，用浓盐酸调至pH=7,放置结晶，待精制用。取结晶液，抽滤，沉淀物用10-15ml水洗涤，洗液与滤液合并，溶解混合物，放置30分钟，使溶解完全，抽除不溶物，滤液加少量活性炭室温脱色后，抽滤，滤液用40%氢氧化钠溶液，调pH=5，析出磺胺醋酰，抽滤，于红外灯下干燥得精品，m.p179-180℃,如果所得产品熔点不合格，可用热水（1:15）进行重结晶，直至熔点合格。（2）加催化剂（吡啶）法在附有搅拌装置、温度计、回流冷凝管的250ml散尽瓶中，加入磺胺26g，22.5%的NaOH水溶液33ml。搅拌，水浴逐渐升温至50-55OC。-8-待物料溶解后，加入醋酐7.5ml，吡啶5滴，5min后加入77%的NaOH溶液4.5ml，随之每隔5min将剩余的醋酐和77%的NaOH水溶液分次交替加入，每次各2ml。加料期间，反应温度需维持在50-55oC.加料完毕，继续搅拌反应30min。反应完毕，将反应液倾入250ml烧杯中，加水30ml稀释，以浓盐酸调Ph至7.0，放冷，析出未反应原料磺胺，过滤，洗饼弃去，滤液以HCL调至pH4.0-5.0，有固体析出，过滤，滤饼压紧抽干。用3倍量的10%的盐酸溶解滤饼，放置30min。抽滤，滤液再以40%NaOH溶液调整pH至5.0析出磺胺醋酰，抽滤、干燥、称重、得成品。（3）相转移催化法用相转移催化法合成磺胺醋酰，以TEBA（三乙基苄基氯化铵）为相转移催化剂，应用正交试验优化反应条件，考察了温度、相转移催化剂对反应的影响。收率由58.3%提高到71.67%，降低了成本，经改进纯制方法，减少了污染。六、合成路线的选择及理论依据这三种制备磺胺醋酰的合成路线，经对比分析我们选择第二种加催化剂吡啶的方法。因为将其与第一种比较得知这两种其实是相似的，表面上看来这两种方法在仪器大小、试剂用量的数值上有所不同，但经计算得知它们的比例及配料比都是一样的。与其不同的就是第二种加了5滴吡啶，吡啶的加入提高了醋酐的酰化能力，加快了反应速度，减少了反应时间，同时-9-也提高产率，降低了成本，减少了污染，符合绿色化学的理念。再将其与第三种进行比较，相转移催化法的收率的确比前两种都高，但这种方法至今很少用于小型合成实验，不符合我们的实际，许多条件都不能满足，而且反应中所涉及的试剂价格较昂贵，成本太高，不经济。所以综合看来选用第二种方法是最合理的。七、磺胺醋酰的合成(一)合成原理（二）实验仪器三颈烧瓶1个调速搅拌器1个温度计2个回流冷凝管1个抽滤瓶1个电热套1个烧杯3个布氏漏斗1个滴液漏斗1个pH试纸量筒1个橡皮管玻璃棒表-10-（三）实验试剂类别试剂名称规格用量配料比重量比摩尔比合成磺胺Cp26g11醋酐Cp20.6ml0.791.42氢氧化钠Cp25.5%自制33ml1.1377%自制14.5ml1.940%自制适量盐酸Cp适量活性炭药用适量-11-（四）药品的物化性质（五）实验步骤在安装有搅拌装置、温度计、回流冷凝管的250ml三颈瓶中，加入磺胺26g、22.5%的NaOH水溶液33ml。搅拌，水浴逐渐升温至50-55OC。待物料溶解后，加入醋酐7.5ml、吡啶5滴，5min后加入77%的NaOH溶液4.5ml，随之每隔5min将剩余的醋酐和77%的NaOH水溶液分次交替加入，每次各2ml。加料期间，反应温度需维持在50-55oC.加料完毕，继续搅拌反应30min。反应完毕，将反应液倾入250ml烧杯中，加水30ml稀释，以浓盐酸调pH至7.0，放冷，析出未反应原料磺胺，过滤，洗饼弃去，滤液以HCl调至pH4.0-5.0，有固体析出，过药品磺胺醋酐氢氧化钠盐酸吡啶分子式C6H8O2N2SC4H6O3NaOHHClC5H5N分子量172.20102.0940.0136.4679.10熔点164-167oC-73.1℃318.4oC-114.8oC-41.6oc沸点138.6oC1390℃108.6oC115.3oc性状白色或微黄色结晶性粉末，遇光易变质，色渐变深，大多数本类药物在水中溶解度极低，较易溶于稀碱，但形成钠盐后则易溶于水。无色透明液体，有刺激性气味（类似乙酸），其蒸气为催泪毒气.溶于苯、乙醇、乙醚，氯仿。常温下是一种白色晶体，具有强腐蚀性。易溶于水，其水溶液呈强碱性，能使酚酞变红。无色液体有与水混溶，浓盐酸溶于水有热量放出。溶于碱液并与碱液发生中和反应。能与乙醇任意混溶，溶于苯。腐蚀性,无色或微黄色液体，有恶臭.溶于水、醇、醚等多数有机溶剂。吡啶与水能以任何比例互溶，同时又能溶解大多数极性及非极性的有机化合物.-12-滤，滤饼压紧抽干。用3倍量的10%的盐酸溶解滤饼，放置30min。抽滤，滤液再以40%NaOH溶液调整pH至5.0析出磺胺醋酰，抽滤、干燥、称重、得成品。（六）方框流程图（七）注意事项（1）控制交替加入醋酐和碱的速度，使反应