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第三章药物效应动力学Pharmacodynamics(drug→body)㈠兴奋作用和抑制作用机体固有功能药物作用功能↑→兴奋(excitation)功能↓→抑制(inhibition)㈡局部作用和全身作用(吸收作用)(localaction&generalaction)药物给药部位血循环吸收全身各部位局部作用全身作用(局麻药、抗酸药、脱水药、外用药)(大多数药物)一、药物的基本作用分布作用并不等同硫酸镁溶液口服80%不吸收20%吸收小肠渗透压↑容积性导泻血循环血管扩张中枢抑制BP↓镇静作用静脉注射全身作用药物作用的专一性。(药物-靶位的原发作用)特异性↑——≠——→选择性↑阿托品→阻断M胆碱受体→广泛效应高特异性低选择性㈢特异性(specificity)和选择性(selectivity)特异性药物效应的专一性。(器官和系统对药物作用的继发反应)选择性例如选择性强(针对性强)→副作用少,应用范围小消除和缓解症状和痛苦(解热,镇痛,抗休克)。1.治疗作用(therapeuticeffect)符合用药目的,有利防治疾病的药物作用㈣治疗作用和不良反应对因治疗(etiologicaltreatment)消除原发病因(抗菌,抗病毒)。对症治疗(symptomatictreatment)急则治其标,缓则治其本,标本兼治2.不良反应(adversedrugreaction,ADR)质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。WHO和我国《药品不良反应报告和监测管理办法》A型不良反应药物正常的药理作用过强或突显所致的不良反应。副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、继发反应和药物依赖性等剂量相关,可以预测,发生率较高,死亡率较低①副作用(sidereaction)治疗剂量时,大多数病人出现的与治疗目的无关的轻度不适反应。(药物选择性低)(治疗目的)治疗作用副作用可以预知,应该避免,比较严重。②毒性反应(toxicreaction)在剂量过大,时间过长时发生的药物反应过强造成功能或器质性损害。③后遗效应(aftereffect):停药后血药浓度降致阈浓度以下残存的药物效应。④继发反应(secondaryreaction):治疗作用之后继发的不良反应,又称为治疗矛盾。如长期应用广谱抗生素,使耐药菌株(金黄色葡萄球菌)或真菌大量繁殖,造成二重感染(superinfection)。短暂药物作用直接引起,如腰麻后尿潴留持久药物作用继发产生,如长期大量肾上腺皮质激素引起的肾上腺皮质功能降低。⑤药物依赖性(dependence)是反复(周期性或连续性)用药所引起的人体心理和/或生理上对药物的依赖状态,表现出强迫的、连续或定期用药的行为和其他反应。精神依赖性(psychologicaldependence)或心理依赖性(emotionaldependence)反复用药后产生精神上继续用药的欲望和愉快满足感觉,促使用药者产生强迫和定期使用药物的行为。强烈思念→导致药物滥用。身体依赖性(physicaldependence)或生理性依赖(physiologicaldependence)或成瘾性(addiction)反复用药造成机体对药物的生理适应状态和新的内环境平衡。一旦停药,就会失去平衡,出现生理功能紊乱的戒断综合征(abstinentsyndrome)。非常严重的体征、症状和痛苦B型不良反应与药理作用无关的异常反应.难以预测,难以发现。发生率较低,但死亡率较高。病人特异体质:致敏、特异质原因药物异常性:有效成分分解、添加剂和杂质①变态反应(allergicreaction)药物作为抗原或半抗原激发少数致敏病人而发生的各型异常免疫反应。与剂量和药理作用无关(无量效关系,构效关系)②特异质反应(idiosyncraticreaction)基因变异或缺陷的少数病人用药后发生与药理作用无关的有害反应。③致畸、致癌、致细胞突变作用(特殊意义的毒性反应)致畸作用(teratogenesis)药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用(胚胎早期)。致癌作用(carcinogenesis)化学物质(包括药物)诱发恶性肿瘤的作用。细胞突变作用(mutagenesis)药物引起遗传物质(DNA)的损伤性变化。可能是致畸、致癌作用的原因。(1961)反应停(thalidomide)事件(1961)量反应(Gradedresponse)药效以连续变量表示。有测量单位,用x±s表示。例如:降压作用15221625181220151723,18.3±4.1mmHg(n=10)质反应(Quantalresponse)药效以反应频数或率(%)表示。全或无表现(阴性或阳性,yesorno)。例如:20个病人,12个有效,有效率60%二、量-效关系dose-effectrelationship量-效曲线(dose-effectcurve)㈠量反应(gradedresponse),计量资料E[D][D]/E[D]Lg[D]E1.量-效曲线纵坐标效应效应[D]/E横坐标普通剂量对数剂量普通剂量图形直方双曲线对称s形直线直方双曲线对称s形直线scottlogD(C)EEmaxEEC50阈剂量最小中毒量最小致死量常用量范围├─┴┴─────┴────┴──┴──D50%Dose等效反应的剂量,用EC50(50%Emax对应剂量)表示。EC50↑→potency↓阈剂量(thresholddose)效能(efficacy)效价强度(potency)最小有效量。药物产生效应的能力,用最大效应(Emax)表示。logD(C)EABCPotency:Efficacy:thresholddose:Slope:斜率(slope)50%Emax(16~84%)段的坡度A>B>CB>C>AC>B>AA=B>C图1-2四种利尿药量效参数比较A环戊噻嗪;B氢氯噻嗪;C呋塞米;D氯噻嗪效价强度:A>B>C>D;效能:C>A=B=DLogDDCBA每日尿排钠量D㈡质反应(Quantalresponse),计数资料FFplgDlgD纵坐标效应(%)效应(%)几率单位横坐标普通剂量对数剂量对数剂量曲线分布偏态分布正态分布累积长尾S曲线对称S曲线直线D(mg/kg)12468101214161820F分布024610865432累加0261222303641454850频数分布对数剂量反应数5040302010累积频数E100%95%5%toxicityordeatheffective50%ED50ED95LD5LD50dose治疗指数(therapeuticindex,TI)=LD50/ED50安全指数(safetyindex,SI)=LD5/ED95ED95三、药物作用的机制①生物活性与药物化学结构密切相关,选择性强;②有特定的细胞内转导途径;③效价强度较大。特异性作用结构特异性药物与靶点蛋白的特异性结合(药物-受体)。①生物活性与药物理化性质有关,如解离度、溶解度、酸碱度、渗透压和表面张力等;②生物活性与药物化学结构无关,选择性较弱;③效价强度较小。非特异性作用药物通过改变细胞周围的理化条件发挥药效→细胞内信号转导→酶活性→物质代谢→药物或物质转运→离子流→离子分布药物受体酶离子通道载体免疫蛋白复合物细胞功能变化→细胞和体液免疫药物核酸DNA合成↓病原体生长↓㈠药物作用靶点㈡药物-受体1.药物-受体概念受体(receptor)位于细胞膜(或细胞内)能识别和特异结合相应配体的蛋白质,配体-受体反应可介导细胞信号转导,引起特异生物效应。受体分子上能与配体特异结合的部位或活性基团。配体(ligand)能与相应受体特异结合的生物活性物质(药物,递质,激素,自体活性物质)。受点(bindingsite)2.药物与受体结合的特性药物-受体结合可达饱和。受体大分子数目是有限的,小分子配体浓度达到一定限度可产生最大效应。饱和性(saturability)特异性(specificity)药物-受体结合的专一性可逆性(reversibility)药物-受体结合与解离处于动态平衡。药物-受体结合的特异性、饱和性和可逆性,结构相近的药物可竞争同一受体。竞争性(competition)高亲和性(highaffinity)高强度,低药物浓度3.药物-受体相互作用说学1)占领学说(occupationtheory)药物效应与药物结合受体的数目成正比,全部受体被占领,即达到最大效应(EMAX)。—Clark1926—不能解释:激动药不同的EMAX?拮抗药存在?效应不但具有与药物结合受体能力(亲和力,affinity)有关,也与药物结合受体后产生效应的能力(内在活性,intrinsicactivity)有关。—Ariens1954—E=α[DR]等同于效价强度(potency)可用激动药50%最大效应(结合50%受体)时药物的摩尔浓度(解离常数KD)表示,KD越小,亲和力越大。用负对数表示:激动药pD2。亲和力(affinity)内在活性(intrinsicactivity)等同效能(efficacy)用最大效应(EMAX)表示。logCEABCAffinity:intrinsicactivity:ABCBCA2)速率学说(ratetheory)药物效应也与单位时间药物与受体结合速率(k1)和解离速率的(k2)有关,k2越大,效能或最大效应越大,或内在活性(α)越大。3)变构学说(二态学说)失活态活化态拮抗药激动药部分激动药完全激动药部分激动药拮抗药负性激动药1000-100LogCE(%)药物分类占领学说速率学说变构学说亲和力内在活性结合k1解离k2活化态失活态完全激动药+++++++━部分激动药++++++负性激动药++++++(变构)→竞争性拮抗药+━+━━+四作用于受体的药物分类量-效曲线药物的相互作用1)竞争性拮抗(competitiveantagonism)EpA2=-logB´123C(agonist)AA+B'A+B̋①激动药-竞争性拮抗药a.曲线平行右移b.阈浓度增加c.Emax不变拮抗参数(pA2):使激动药的浓度提高一倍时产生原来的效应所用拮抗药摩尔浓度的负对数。拮抗药亲和力。剂量比(Doseratio)增加后的激动药剂量(D’)原激动药剂量(D)剂量比为2时(D’/D=2)竞争性拮抗药浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度,pA2越大,所需拮抗药浓度越小,拮抗作用越强拮抗参数(antagonistparameter,pA2,)pforlogarithm,likepH;Aforantagonist2)非竞争性拮抗(noncompetitiveantagonism)C(激动药)EAA+N1A+N2A+N3KDEmaxEmax/2pD2´=-logN2亲和力指数pD2’:激动药Emax降低一半时非竞争性拮抗药的摩尔浓度的负对数。非竞争性拮抗药亲和力强。a.曲线不平行右移b.KD,阈浓度不变c.Emax降低激动药药物的对数浓度最大效应(%)+竞争性拮抗药+非竞争性拮抗药050%100%五、受体的类型一、膜受体膜受体分为G蛋白偶联受体离子通道受体酪氨酸蛋白激酶受体二、胞内受体一般是由单一的蛋白质组成,其接受的配体多是脂溶性的甾体类激素,多数是类固醇类激素。•G蛋白偶联型受体又称蛇型受体。此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成,其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。跨膜区由7个α螺旋结构组成;多肽链的N-端位于细胞外区,而C-端位于细胞内区;在第五及第六跨膜α螺旋结构之间的细胞内环部分(第三内环区),是与G蛋白偶联的区域。大多数常见的神经递质受体和激素受体是属于G蛋白偶联型受体。肽链,7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区4-5个亚单位(肽链)组成,反复4次穿过细胞膜受体活化离子通道开放膜去极化或超极化酪氨酸蛋白激酶型受体这类受体由一条多肽链构成的跨膜的糖蛋白组成,N端位于质膜外,是配体结合的部位。C端位于胞质内,是具有酪氨酸酶功能区。3种类型的细胞表面
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