第01章病理学诊断

1第一章病理学诊断第一节肿瘤的病理学基础一、肿瘤的一般概念肿瘤是机体在各种致瘤因子长期相互作用下，局部组织的细胞因基因表达调控异常而失去了对其生长的正常调控，导致变异细胞过度增生而形成的新生物。肿瘤组织一般具有以下三个特点：①肿瘤是机体变异细胞的过度增生，具有异常的形态、代谢和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力，与生理状态下的增生以及炎症和修复时的增生有着本质上的区别。②肿瘤组织的生长与机体不协调，往往不受机体的正常调控，具有相对的自主性。③肿瘤组织生长旺盛，即使在致瘤因素去除以后，仍具有无限制性生长的能力。由于肿瘤由不同的瘤细胞克隆所组成，使得恶性肿瘤在核型、DNA含量、细胞表面抗原／受体／标志物、组织结构、细胞功能、对治疗的反应以及生物学行为上等很多方面均具有异质性（heterogeneity），这种异质性不仅表现在不同肿瘤或不同个体的同一类型肿瘤内，而且还可以表现在同一患者的同一种肿瘤内，例如肺小细胞癌内可以含有分化较好的鳞状细胞癌或腺癌成分，双相型滑膜肉瘤中可见到梭形细胞和上皮样细胞两种成分，癌肉瘤中同时含有癌和肉瘤两种成分等。二、肿瘤的发展阶段肿瘤的发生和发展往往需要经历漫长的演变过程，当调节细胞生长、增殖、分化和凋亡等基因发生突变、缺失或扩增时，将导致基因表达调控失常，细胞的形态和功能发生改变，转化为瘤细胞。在恶性肿瘤形成之前，局部组织出现的形态改变，称为先兆或前躯，通常包括癌前病变和癌前状态，前者是组织学概念，后者是临床概念。随着疾病的发展，有些癌前病变会进展为上皮内瘤变，最终发展成具有侵袭和转移能力的浸润癌。肿瘤的发展可分为四个阶段：①癌前病变指凡有可能发展为癌的病变，常见的癌前病变包括粘膜白斑、慢性萎缩性胃炎、乳腺纤维囊性病、结肠多发性腺瘤性息肉病、结节性肝硬化和未降睾丸等。②上皮内瘤变〔intraepithelialneoplasia，IN〕以往称为异型增生（dysplasia）、不典型性增生（atypicalhyperplasia）或原位癌（carcinomainsitu）。近年来，世界卫生组织（WHO）工作小组采用了上皮内瘤变这一术语，用来表示上皮浸润前的肿瘤性改变。上皮内瘤变包括结构上和细胞学上两方面的异常。结构异常是指上皮排列紊乱和正常的细胞极性丧失，细胞异常是指增生的细胞具有异型性，表现为细胞核不规则，深染，核浆比增大，核分裂象增多，并不限于基底层。需要说明的是，习惯上所说的“非典型”（atypia）并不完全等同于上皮内瘤变，细胞的非典型可以是反应性／修复性改变，也可以是肿瘤性改变，而“异型增生”可以看作是上皮内瘤变的同义词，但异型增生侧重于形态学改变，而上皮内瘤变则强调肿瘤的演进过程。以往的异型增生一般分成轻、中、重2三级。以食道鳞状上皮为例，轻度的异型增生指异型增生的鳞状细胞限于食道粘膜上皮的下1/3，中度异型增生扩展到上皮的中下2/3，重度异型增生则达到上皮的中下2/3以上，累及整个上皮层但尚未突破基底膜时，称为原位癌。上皮内瘤变的诊断始于宫颈，分成CINI级、II级和III级，分别相当于以往的轻、中、重度异型增生和原位癌，以后逐渐推广到外阴（VIN）和前列腺（PIN）。新近，WHO工作小组将上皮内瘤变分成低级别（lowgrade）和高级别（highgrade）两种，前者指结构和细胞学异常限于上皮的下半部，相当于轻度和中度异型增生，后者则指结构和细胞学异常扩展到上皮的上半部，乃至全层，相当于重度异型增生和原位癌。需要说明的是，因受取材局限性的影响，如取材浅表、组织小而破碎、组织受机械性损伤或所取组织多为溃疡坏死物等，在活检标本中常常仅能见到上皮内瘤变的成分，但这并不能排除未取到的病变内存在癌的可能性，故活检病理诊断为上皮内瘤变，而术后大标本病理证实为癌并不矛盾，此点特别提醒临床医师注意。WHO工作小组也强调在活检时应用上皮内瘤变这一名称并不排斥同时存在癌的可能性。③早期浸润癌癌细胞突破表皮或粘膜的基底膜或粘膜肌层达真皮或粘膜下，但侵犯周围组织局限在一定范围内，称为早期浸润癌。早期浸润癌的诊断标准一般以浸润深度为准，但不同器官或部位不完全一致，如早期宫颈浸润癌指浸润性鳞状细胞癌的浸润深度在距基底膜3mm以内；早期胃癌为癌组织局限于粘膜层和粘膜下层，而不论有无淋巴结转移，腺癌限于粘膜层，可分为小粘膜癌（4cm）和浅表性癌（4cm）两种，当粘膜下层广泛浸润时，称为穿透性变型（penetratingvariant）；早期大肠癌为癌组织局限于粘膜层和粘膜下层，一般无淋巴结转移；早期肝癌为单个癌结节或相邻两个癌结节直径之和小于3cm。WHO工作小组明确指出，诊断结直肠癌时必须存在通过粘膜肌层浸润到粘膜下层的特点，否则不能诊断为癌。同时，进一步指出具有腺癌形态特点的病变限于上皮或只侵犯固有膜而缺乏通过粘膜肌层浸润到粘膜下层，实际上无转移的危险。因此，工作小组认为“高级别上皮内瘤变”比原位腺癌恰当，“粘膜内瘤变”比“粘膜内腺癌”恰当。④浸润性癌癌浸润周围组织的范围超过早期浸润性癌。三、肿瘤的分类（一）根据肿瘤的生物学行为分为以下三种类型：①良性肿瘤肿瘤通常生长缓慢，限于局部，呈膨胀性或外生性生长，边界清楚，常有包膜。肿瘤分化较成熟，色泽和质地接近相应的正常组织，组织和细胞形态变异较小，核分裂象不易见到。一般情况下，肿瘤不复发，也不转移。②恶性肿瘤肿瘤通常生长迅速，呈浸润性或破坏性生长，边界不清，无包膜或仅为纤维性假包膜，常伴有出血和坏死。肿瘤分化差，色泽和质地不同于相应的正常组织，组织和细胞形态变异大，显示异型性，核分裂象增多，并可见病理性核分裂。肿瘤常复发，容易转移，威胁生命。③交界性肿瘤指一组生物学行为介于良性肿瘤3和恶性肿瘤之间的肿瘤，也称为中间性肿瘤。比较常见的交界性肿瘤有卵巢交界性浆液性或粘液性囊腺瘤、甲状腺非典型滤泡性腺瘤、软组织非典型性纤维黄色瘤、隆突性皮纤维肉瘤、上皮样血管内皮瘤和骨侵袭性骨母细胞瘤等。另有一类病变虽不是肿瘤，但在临床或在肉眼上与肿瘤非常相似，有时甚至在显微镜下也易被误诊为各种类型的良性或恶性肿瘤，这一类病变称为瘤样病变，包括各种囊肿、异位组织、错构瘤、疣、肉芽肿、炎性假瘤和一些反应性或增生性病变，如淋巴结滤泡反应性增生、结节性筋膜炎、增生性筋膜炎/肌炎、骨化性肌炎和错构瘤等。（二）根据肿瘤的组织学和遗传学特征大致可分为以下几大类：①上皮组织肿瘤起自外胚层（如皮肤）、内胚层（如胃肠道）或中胚层（如泌尿生殖道）。按功能可分为被覆上皮和腺上皮两种，前者包括表皮和被覆空（管）腔壁粘膜上皮，后者包括腺管和腺泡。②间叶组织肿瘤起自于软组织（包括纤维组织、脂肪组织、肌组织、脉管、滑膜和间皮）、骨和软骨。③淋巴造血组织肿瘤多发生于淋巴结、骨髓、脾脏、胸腺和各部位的淋巴组织。④神经组织肿瘤起自于中枢和周围神经。⑤神经外胚层肿瘤起自神经外胚层，如神经母细胞瘤、原始神经外胚层瘤和骨外尤因肉瘤。⑥性索和生殖细胞肿瘤如卵黄囊瘤和胚胎性癌。⑦胚胎残余及器官胚基肿瘤前者如脊索瘤、颅咽管瘤和中肾管残余组织形成的肿瘤，后者如视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、肺母细胞瘤和肾母细胞瘤。⑧神经内分泌肿瘤瘤细胞具神经内分泌细胞性分化，如胰岛细胞瘤和副神经节瘤。⑨细胞分化未定的肿瘤如滑膜肉瘤和上皮样肉瘤。⑩混合性肿瘤如畸胎瘤和癌肉瘤。为便于世界各国肿瘤工作者交流，促进临床、病理和流行病学研究资料的比较，WHO从20世纪60年代开始，历时十余年，完成了WHO肿瘤组织学分类。20世纪80年代初至90年代，又陆续修订出版了第二版。从2000年起，WHO分类在原来的组织学基础上，引入了细胞和分子遗传学的有关内容，并强调了临床资料在肿瘤分类中的重要性。各系统肿瘤的WHO分类请参考有关章节。四、肿瘤的命名（一）一般命名法主要依据肿瘤的生物学行为来命名，分为：①良性肿瘤按部位＋组织分化类型＋瘤，如腮腺混合瘤、卵巢浆液性乳头状囊腺瘤和颈部神经鞘瘤等。②交界性肿瘤按部位＋交界性或非典型性或侵袭性＋组织分化类型＋瘤，如卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤、面部非典型性纤维黄色瘤和跟骨侵袭性骨母细胞瘤等，部分交界性肿瘤根据临床和形态学特点采用描述性名称，如腹壁隆突性皮纤维肉瘤和上臂上皮样血管内皮瘤等。③恶性肿瘤向上皮组织分化的恶性肿瘤，按部位＋上皮组织分化类型＋癌，如食道鳞状细胞癌、直肠腺癌、膀胱移行细胞癌和鼻翼基底细胞癌；向间叶组织4分化的恶性肿瘤，按部位＋间叶组织分化类型＋肉瘤，如腹膜后平滑肌肉瘤、头皮血管肉瘤和前臂上皮样肉瘤等；有些肿瘤采用恶性＋组织分化类型＋瘤，如恶性纤维组织细胞瘤、恶性黑色素瘤和恶性淋巴瘤等；向胚胎组织分化的肿瘤，按部位＋母细胞瘤，多数为恶性，如肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、胰母细胞瘤、视网膜母细胞瘤和神经母细胞瘤等，但少数为良性，如脂肪母细胞瘤和骨母细胞瘤；肿瘤内同时含有上皮和肉瘤成分时，按部位＋癌或腺＋肉瘤，如膀胱癌肉瘤和子宫腺肉瘤等；肿瘤内含有两种或两种胚层以上成分时，按部位＋畸胎瘤或未成熟畸胎瘤，如卵巢成熟性囊性畸胎瘤和睾丸未成熟畸胎瘤等，或冠以恶性，如子宫恶性中胚叶混合瘤等。（二）特殊命名法有以下几种方式：①按传统习惯如白血病和蕈样肉芽肿等。②按人名如Hodgkin（霍奇金）淋巴瘤、Ewing〔尤因〕肉瘤、Wilms〔威尔姆氏〕瘤、Askin（阿斯金）瘤、Paget〔派杰〕病、卵巢Brenner〔勃勒纳〕瘤和Merkel（麦克尔）细胞癌等。③按肿瘤的形态学特点如肺小细胞癌、海绵状血管瘤、多囊性间皮瘤和丛状神经纤维瘤等。④按解剖部位如迷走神经体瘤和颈动脉体瘤等。五、肿瘤的一般形态学特征（一）大体形态1、肿瘤的形状实体瘤的形状多种多样，可呈乳头状、蕈伞状、息肉状、结节状、分叶状、哑铃状、斑块状、溃疡状或囊状等。膨胀性生长的肿瘤境界清楚或有包膜，浸润性生长的肿瘤境界不清，边缘不规则，常呈犬牙交错状、蟹足样或放射状伸入邻近的正常组织内。2、肿瘤的大小和数目位于躯体浅表或狭窄腔道（如颅腔、椎管和耳道）的肿瘤一般较小，位于深部体腔〔如腹膜后和纵隔〕的肿瘤体积较大。微小癌或隐匿性癌直径不超过1cm，如甲状腺乳头状微癌。肿瘤通常为单个，有时可为多个或呈多中心性生长。常见的多发性肿瘤如神经纤维瘤病、多发性骨髓瘤、结肠多发性管状－绒毛状腺瘤和子宫多发性平滑肌瘤等。3、肿瘤的颜色多数肿瘤的切面呈灰白、灰红或灰褐色，体积较大的肿瘤常伴有出血、坏死或囊性变。有时可从肿瘤的色泽推断肿瘤的类型，如脂肪瘤和神经鞘瘤呈黄色，血管瘤呈红色，含黑色素性肿瘤呈灰黑色或黑色，粒细胞肉瘤在新鲜标本时呈绿色，软骨性肿瘤呈浅蓝灰色，淋巴管肌瘤切开时可见乳白色液体流出等。4、肿瘤的质地5取决于肿瘤实质和间质的成分和数量，以及有无伴发变性和坏死等。一般来说，实质多于间质的肿瘤较软，反之则较硬。癌的质地一般硬而脆，而高度恶性的肉瘤则软而嫩，呈鱼肉样。各种腺瘤、脂肪瘤和血管瘤的质地较柔软，纤维瘤病、平滑肌瘤则较坚韧，而骨瘤或伴有钙化、骨化的肿瘤质地坚硬。（二）组织结构任何一种肿瘤均包括实质和间质两种成分。实质是肿瘤的主质，由肿瘤细胞组成，决定肿瘤的特性及其生物学行为。除极少数结构如毛发和指甲外，机体内几乎所有的组织均可发生肿瘤，因此，构成肿瘤实质的瘤细胞类型和形态多种多样。肿瘤病理学通常根据瘤细胞的类型及其排列方式来进行肿瘤的分类、命名和诊断，并根据瘤细胞的分化程度和异型性的大小来确定肿瘤的性质。间质是肿瘤的支持组织，由结缔组织、血管和神经等组成，起着支持和营养肿瘤实质的作用。间质中结缔组织的固有细胞由纤维细胞和纤维母细胞组成，另外包括一些原始的未分化间叶细胞和少量的巨噬细胞。未分化的间叶细胞多分布于血管周围，具有多向分化的潜能，可分化成纤维母细胞、肌纤维母细胞、脂肪细胞、软骨细胞、骨细胞、组织细胞和肥大细胞等。结缔组织中的纤维成分包括胶原纤维、弹力纤维和网状纤维。结缔组织的基质由粘多糖和蛋白质组织组成。此外，间质内往往还有数量不等的淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞和酸性粒细胞浸润，常为宿主针对肿瘤组织的免疫反应。一般来说，淋巴造血组织肿瘤、胃肠道粘液腺