第16章免疫调节

1第十六章免疫调节免疫系统具有感知自身应答的强度并实施调节的能力。这是免疫系统在识别抗原、启动应答和产生记忆之外的另一项重要功能。第一节免疫调节是免疫系统本身具有的能力1．感知与调节对应答的感知是启动调节的前提。这一感知，既针对引发免疫应答的抗原因素，也包括自身在内的各种参与应答的成分，以及这些因素与成份在质和量上的变化。在此基础上出现的调节，包括正向和负向两个方面，最终得以恢复内环境的稳定。其特点是，感知和调节可以由免疫系统自行实施。图16-1是一个很说明问题的实验。向家兔注射蛋白质抗原，45天左右可检测出高滴度抗体，然后滴度逐渐降低，表明体内抗体的产生受到负向调控（负反馈）。如果在第55天抗体含量还没有降到很低的时候，用未经抗原免疫的家兔作血清交换，人为地使已免疫家兔血清中的抗体浓度进一步大幅度下降，立即出现一个有意义的现象：针对该抗原的抗体水平会突然上升，甚至超越血清交换前最高的抗体滴度，然后再经历一个缓慢下降的负反馈过程。抗体滴度的向上反跳（正反馈），究其原因，不是由于追加了抗原，而仅仅是免疫系统从量上察觉到抗体浓度突然下降，而自主性地启动了一个调节性的正向应答。可见免疫系统感知应答强度的变化并实施调节，可以不依赖外界的力量。2．应答与调节负反馈调节是免疫调节的主流。例如，识别和感知大量入侵并能迅速增殖的病原体后，机体通过强有力的免疫应答将其清除，但往往导致自稳状态的偏移。因而在启动针对病原体的免疫应答之后，免疫系统需凭借其负向调节，恢复内环境稳定（homeostasis）。这里，应答和调节各司其职。各种参与生理性应答的因素往往循序出现，环环相扣，分工合作。把其中的因素一一孤立起来进行考核，可以察觉到其质和量的改变会对应答过程产生影响。如果将此理解为这些因素启动免疫调节，则并不恰当，因为，一旦全部应答成分在各个时空阶段都参与调节，调节就混淆于应答，意味着没有调节。这说明，不能将免疫系统正常行使的功能和构成生理性应答的因素，简单化地理解为免疫调节。免疫应答由各种组织、细胞和分子共同参与，其中一些重要的环节、部件和节点是不容任意改变的，这是长期自然选择所形成的一种机体自我保护机制，也是维持重要生命体征的基本需求。对其中的一些进程，免疫系统会实施有序的修饰和调变，以应对多变的内外环境，相应的机制，则是免疫调节研究的对象。图16-1免疫系统对抗体浓度变化的感知和自行启动反馈调节23．调节与干预进一步，为了剖析和了解免疫应答过程，可以人为地剔除、增添和改变其中的某些环节，例如将某一分子的编码基因剔除，从功能上了解该分子的缺如可能产生的后果及在应答中的作用。但这属于对免疫应答的一种人为干预。免疫干预不同于免疫调节，一个由人为介入，一个系自然发生。例如，免疫系统排斥移植物，是一种识别和清除“非己”的生理过程，反其道而行之，要把移植物留在体内，是医学发展和增进人类健康的需要，但却是违反内环境稳定的一种非自然行为。因而诱导移植耐受，不属于免疫调节，而是免疫干预。话要说回来，认识自然是为了改造自然。了解免疫调节及其规律，最终还是为了有效地实施免疫干预。因为只有干预，才能够通过掌握调节的规律而能动地造福人类。免疫干预包括对正常免疫应答途径实施干预和对免疫调节途径进行变革两个方面。4．调节与疾病免疫调节是由多因素参与的生物学现象。任何一个调节环节失误或是不到位，可导致全身或局部免疫应答的异常，引起或加剧诸如自身免疫性疾病、过敏、持续感染和肿瘤等。因而免疫应答调节与临床疾病的关系十分密切。在免疫系统的诸多功能中，所知甚少的可能恰恰是免疫调节。典型的例子来自SARS感染。面对大量病毒的入侵，机体应答不力，病毒扩散；应答过强，则伴有剧烈的炎症反应和副作用，包括出现严重的肺组织损伤和急性呼吸窘迫综合征。此时，机体能否动员并实施高效的反馈调节能力，及时消除病理性的过激反应，不仅决定抗病毒免疫应答能否在时空上被控制在有效而适度的范围，也可以成为挽救病人生命的一个重要环节。然而其中的调节机制（包括固有免疫相关的调节机制）及可能存在的调节失控并未完全阐明，表明免疫调节仍是一个需着力探究的领域。本章将着重阐述现知的一些重要免疫调节机制，为采用免疫干预手段防治疾病提供依据。第二节固有免疫应答的调节近年来，对固有免疫认识的突飞猛进，不仅揭示了固有免疫多方位应答的进程、感知元件的多样性、各种参与分子和作用机制，并将固有免疫应答的调控问题提上日程。应该说，对这方面的了解和认识还仅仅是开始。本节简要列举部分内容。一、炎症因子分泌的反馈调节Toll样受体（TLR）是模式识别受体（PRR）的主要组成部分。TLR与病原体相关模式分子（PAMP）结合后，通过NF-B和MAP激酶相关信号途径，引起多种促炎症因子基因的激活，通过炎症反应清除病原体感染。然而，过量出现的炎症介质可能导致局部和全身性疾病，包括LPS引起的内毒素休克。为此，免疫系统必需启动相应的机制，对TLR介导的炎症应答实施调节。图16-2固有免疫应答中的双时相负向调节3图16-2是近年提出的一种双时相反馈机制。早期相中，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的激活起重要作用。当TLR被PAMP触发之后，可逐步引起PI3K激活，启动一个“早期相安全系统”，使炎症反应为代表的固有应答保持在一个适度的水平，也称为效应期。其机制是PI3K使3磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）发生磷酸化，继而使蛋白激酶B（PKB）和凋亡信号调节激酶1（ASK1）活化，阻抑NF-B和MAP激酶参与的信号途径（图16-2左侧），遏制炎症反应细胞因子基因的转录。双时相反馈调节的后续相中，多种胞内分子和跨膜分子被动员起来参与对TLR信号转导的抑制，引起持续性免疫低反应。结果出现对PAMP特别是对其中LPS应答的无反应性，防止因炎症因子过度产生而引起内毒素休克，称为耐受期。图16-2右侧展示了这些分子中包括IRAK-M和SOCS-1，前者是阻抑IL-1R相关激酶（IRAK）与衔接蛋白MyD88解离的调节因子，引起TLR启动的信号转导受阻；后者则是下面将要提到的一类与调控细胞因子有关的成份，也可抑制IRAK的活性。二、SOCS蛋白调控细胞因子的分泌Jak家族蛋白酪氨酸激酶和转录因子STAT是细胞因子受体相关信号转导中普遍取用的信号分子，是细胞因子能够产生并行使功能的重要方面。有多种因素对Jak-STAT信号途径实施反馈调节，包括蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）、STAT蛋白抑制分子（PIAS）、泛素-蛋白酶体等。其中主要的调控成份为细胞因子信号转导抑制蛋白（suppressorofcytokinesignaling,SOCS）。图16-3A表明，细胞因子一旦与受体结合，受体分子间的聚合作用使与之相联的Jak激酶因相互磷酸化而激活，招募带有SH2结构域的STAT并使其磷酸化。两个磷酸化的STAT分子形成同源或异源二聚体并转位到细胞核中，启动多种基因（图中以X、Y、Z表示）发生转录，细胞因子得以发挥其生物学功能。重要的是，STAT二聚体的核转位，也使得SOCS编码基因家族开始激活，诸多成员中的SOCS3、SOCS1和CIS（参见图16-3C）可直接作用于已经激活的Jak激酶，或是与受体分子胞内段结合，使STAT无法继续被招募。部分原因，是因为前两种SOCS蛋白分子的N端各有一个激酶抑制区，该区与Jak结合的亲和力很高。而且，这些SOCS蛋白可同时启动泛素-蛋白酶体系统，使Jak蛋白迅速降解（图16-3B）。如此，整个由Jak-STAT参与的细胞因子信号通路被遏制，细胞因子的功能发挥受到制约。值得注意的是，对细胞因子活性的这种十分精确的反馈调节，和后面将要提到对淋巴细胞活性的调节一样，存在着时相差异：先有细胞因子通过信号转导使诸多靶基因激活而显示其生物学功能，然后，SOCS基因在发生激活，启动反馈调节，致细胞因子功能行使受到抑制，一前一后，步续分明；而且，没有细胞因子激活信号的转导，也就没有SOCS蛋白的产生和相应的免疫抑制。这些结果生动地体现了，作为非特异性应答，无论对TLR相关的炎症反应，还是细胞因子发挥的效应作用，免疫系统皆能有效和及时地实施反馈调节。图16-3SOCS通过阻抑信号转导对细胞因子的产生实施反馈调节4三、补体调节蛋白对补体效应的调节补体活化途径的调控，保证了补体在启用调理作用、炎症反应和介导细胞毒性清除病原体的同时，不致无节制地大量消耗，也可避免补体对自身组织和细胞的损伤。有关补体调节蛋白及其功能参见“第五章补体系统”第三节及表5-1，下面仅举几例，以阐明补体调节蛋白对补体效应的反馈调节作用。（1）抑制经典途径中C1的形成：主要依赖血清中的丝氨酸蛋白酶抑制剂C1抑制物（C1INH），该抑制物与C1s和C1q结合后，使后者难以形成复合物而不能启动经典途径。（2）抑制补体转化酶的形成和促使其解离：如衰变加速因子DAF（CD55）、C4BP、CR1（CD35）等可竞争性结合C4b，使C4b不能和C2a结合，C3转化酶（C4b2a）形成受阻。而调节因子中的I因子，以及对其起促进作用的H因子及膜辅蛋白MCP（CD46）则促使C3转化酶中的C4b分解为C4c和C4d，或者使C5转化酶（C4b2a3b）中的C3b分解为C3c和C3dg，其结果，补体级联反应难以持续。（3）抑制攻膜复合物（MAC）的形成：起作用的主要是膜裂介抑制物MIRL（CD59）等，机制是阻抑C5b678与C9结合。第三节抑制性受体介导的免疫调节对免疫调节机制的了解，目前更多地侧重于适应性免疫应答，以下将分节介绍。首先涉及免疫细胞信号转导相关的调控机制。一、免疫细胞激活信号转导的调控1．信号转导中两类功能相反的分子免疫细胞受体启动的信号转导涉及蛋白质磷酸化。磷酸化和脱磷酸化是作用相反可以相互转化的过程，分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶所促成。因而，对免疫细胞的激活而言，蛋白激酶和蛋白磷酸酶作为一组对立成份，分别参与活化信号及抑制信号的传递。然而，游离于胞浆中的蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）要行使功能，必需被招募到胞膜内侧，并聚积在受体跨膜分子附近。这一过程,依赖于受体或受体相关分子胞内段上两种独特的结构：免疫受体酪氨酸激活模体（ITAM）和免疫受体酪氨酸抑制模体（ITIM）。两种模体皆带有酪氨酸残基（Y），该残基一旦发生磷酸化（YpY），可以和一种叫SH2的结构域相结合，从而把包括PTK和PTP在内的多种带有SH2结构域的分子招募到胞膜内侧。ITAM和ITIM分别招募游离于胞浆中功能相反的PTK和PTP。2．免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体激活性受体胞内段通常携带ITAM，抑制性受体分子胞内段携带ITIM，由此在同一个免疫细胞中构筑了两种相互对立的生化反应途径：激活性免疫受体带有ITAM招募PTK一般启动激活信号的转导；抑制性免疫受体带有ITIM招募PTP一般终止激活信号的转导。抑制信号启动后，由PTK参与的激活信号转导通路被阻断（图12-4）。后面将会提到，两类受5体的表达在时相上会有差别，即PTP的招募和激活往往在免疫细胞行使功能活化之后。因而生理性反馈调节的特征是：既保证正向信号能充分发挥作用（引起免疫细胞活化并行使功能），也使得免疫应答得以通过负向信号保持在适度的时空范畴。二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节1．共信号分子对T细胞增殖的反馈调节T细胞的激活需要双重信号。第一信号（识别信号）来自TCR和pMHC的结合；第二信号（激活信号）来自协同刺激受体与其配体的结合。协同刺激分子及其受体主要由B7家族和TNFR超家族组成。其中的B7家族成员，有的发挥正向激发作用，有的行使负向调节功能。这里又涉及两类功能相反的分子。为此，已提出以共信号分子（co-signalmolecule）加以概括，因为信号可以有正、负之别。B7家族中，能够为T细胞提供激发性第二信号的受体主要为CD28，带有ITAM。抑制性受体主要包括CTLA-4和PD-1等，胞内段带有ITIM结构域，CTLA-4配体为B7-1/B7-2，PD-1配体为PD-L1/PD-L2。这里出现一个