治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标

发布日期20070211栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价标题治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标作者王水强部门正文内容审评四部审评八室王水强摘要：在治疗急性缺血性脑卒中药物的临床试验中，试验设计与观察指标的设置非常重要。本文对试验设计和观察指标进行了简要介绍。关键词：急性缺血性脑卒中，药物临床试验，试验设计，观察指标。缺血性脑卒中为严重脑血管疾病之一，常常可导致患者遗留语言、感觉或运动功能障碍，严重者则可危及生命。其病程分为急性期（1～2周）；恢复期（2～6个月）；后遗症期（6个月以后）。对于急性缺血性脑卒中患者，其诊治重点是根据发病时间、临床表现、病因等进行综合考虑，结合患者全身状态实施个体化治疗，在超急性期和急性期采取积极、合理的治疗措施尤为重要，主要治疗措施包括以下几个方面：改善卒中灶脑组织的血液循环、脑保护以减轻脑损伤的速度和程度、脱水降颅压减轻脑水肿等。改善脑组织血液循环，恢复或改善缺血脑组织的灌注是急性缺血性脑卒中的治疗核心，主要包括以下治疗措施：（1）血压管理；（2）溶栓（rtPA、尿激酶）；（3）降纤（巴曲酶、降纤酶）；（4）抗凝：抗凝目的主要是防止脑梗死的早期复发、血栓的延长及防止阻塞远端的小血管继发血栓形成，促进侧枝循环，常用药物为口服抗凝药、低分子肝素；（5）抗血小板：阿司匹林等；（6）扩容升压，改善局部血液供应；（7）其他：扩血管。FDA已批准tPA用于急性缺血性脑卒中的溶栓治疗。依达拉奉（自由基清除剂，神经保护药物）、阿加曲班（选择性凝血酶抑制剂）已在日本获准生产，用于治疗急性脑梗塞。胞磷胆碱是一种安全的药物，有些国家已批准用于治疗急性缺血性脑卒中，基于在美国进行的4项口服citicoline的临床试验，荟萃分析显示有一定疗效。目前，尚没有任何一种药物单独应用即可完全解决脑卒中的所有问题，治疗缺血性脑卒中必须采用综合治疗，既要努力改善脑组织血液供应，又要根据需要予以脱水降颅压等对症治疗。药物治疗仅仅是卒中治疗的一部分，临床试验仅在适当基础治疗的情况下才能进行。由于该适应症现有治疗的特点，对拟用于急性缺血性脑卒中的新药，在进行临床试验时，需要特别注意试验设计、观察指标等。一、试验设计：根据试验目的，如治疗、预防、疗效和/或安全性评价，进行相应的试验设计。原则上，对于治疗性临床试验，为客观评价新药疗效、安全性，减少偏倚，最好采用随机、盲法（双盲或单盲）、平行组对照设计。如：（1）在标准治疗的基础上，以安慰剂为对照，观察新药的临床疗效、安全性；（2）以急性缺血性脑卒中患者为受试人群，以阿司匹林为对照药，观察西洛他唑（Cilostazol）治疗3个月时的功能结局、预防卒中再发的疗效及出血并发症的安全性；（3）以急性缺血性脑卒中患者为受试人群，比较经典t-PA溶栓治疗（0.9mg/Kg，60分钟内静脉滴入）与一种低剂量较长时间给药方法（0.8mg/Kg，90分钟内静脉滴入）的疗效、安全性。急性缺血性脑卒中的治疗为综合治疗。在临床试验中，应本着科学、合理、伦理的原则，尽可能保证患者不会因参加试验而延误治疗，影响预后。根据拟研究药物的特征，应选择合适的人群作为受试者，在标准治疗的基础上给予受试药物/对照药物/安慰剂，观察药物疗效、安全性。在以急性期患者进行试验时，对于无溶栓禁忌症者，标准治疗应包括现有的静脉或动脉内溶栓治疗。在治疗急性缺血性脑卒中的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，应根据试验药物的具体情况确定用药疗程，如溶栓药物Rt-PA、神经保护剂依达拉奉的给药疗程不可能相同。治疗急性脑卒中的目的是减轻神经损害，改善认知、运动等功能。由于神经功能的恢复、稳定需要较长时间，为观察药物疗效、安全性，了解药物对神经功能恢复的影响，观察随访的时间较长，一般以开始治疗后第90天作为疗效评价的关键时间点。为避免偏差，对于两个治疗组的所有病人，应保证早期（非药理的）医疗标准和康复治疗措施的标准化和具有可比性。在临床研究中，可能会影响治疗结果的所有特殊治疗，应记录至90天（或最后一次评价点）。应进行与该人群常规应用的药品（如抗高血压药物，ASA，肝素，香豆素）的相互作用研究。二、疗效观察指标为评价治疗急性缺血性脑卒中的药物，在制订临床试验方案、确定哪些指标可用作主要终点时必须特别慎重。虽然最常用的终点指标为卒中3个月后患者的功能状态、残疾程度，但在不同的临床试验中也有使用其他终点指标者。临床试验的终点指标，应根据试验类型、试验目的进行合理选择。经查询Clinicaltrials.gov，目前，国际上有多项治疗急性缺血性脑卒中的临床试验正在进行，不同试验的观察指标也并不相同，现汇总分列如下：主要指标：（一）疗效指标1、改良Rankin量表评分（ModifiedRankinScale，mRS，残障评分）：90天时mRS评分；mRS0-1（favourableoutcome）的患者百分数；mRS0分、1分、2分的患者百分数比较。6个月时，mRS分数为0、1或2的患者情况比较。随机后3个月时，mRS分值0～2者与大于2者比较。2、临床评分：NIHSS、Barthel指数、Rankin评分；MRI改善情况。3、治疗期间和第30天、第90天的NIHSS评分；治疗后MRI。4、依据以下三方面的标准，对每个病人于90天时的临床改善情况进行判断：与基线比较，NIHSS的改善≥8分（或NIHSS分值≤1）；MRS分值0-2；Barthel指数分值75～100。5、24小时时的NIHSS分值，30天时的MRS和NIHSS评分,30天时CT显示的卒中体积。6、Barthel指数（功能恢复）。综上可见，目前采用的疗效指标主要为：改良Rankin评分、NIHSS评分和Barthel指数。在具体临床试验中，可增加CT或MRI指标。（二）安全性指标1、症状性颅内出血、严重系统性出血或其他与研究药物有关的严重不良事件的发生情况。2、开始治疗3周内症状性颅内出血。3、症状性出血和放射线照片发现的出血。CT扫描显示的出血量和出血发生率。4、严重不良事件：（1）3个月内由于任何原因引起的死亡；（2）第一个24小时（＋6小时）内有症状的颅内出血。5、治疗90天时的死亡率、出血率和严重不良事件的发生例数。综上可见，治疗急性缺血性脑卒中的主要措施为溶栓、抗血小板、抗凝、改善脑细胞代谢等，临床试验中的主要安全性指标多为颅内出血、大出血等出血性不良事件，以及死亡等严重不良事件。次要指标:在确定主要指标后，可根据具体试验选择适当的次要观察指标，以便较全面地记录临床试验中的一些情况，获得较为充分的临床信息。一般情况下，选择最后一次评价点（90天）的结果作为评价指标。常用指标如下：（1）总体结果（Globaloutcome）；（2）Barthel指数≥95的患者百分数；（3）美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）0-1（包括末端部位运动功能）的患者百分数；（4）Glasgow昏迷量表评分0-1的患者百分数；（5）残疾状况。另外，根据试验设计，可包括30天时的功能状态、安全性终点等。