毒理学基础复习资料

第一章绪论毒理学研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义)。现代毒理学：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价)与危险性分析的科学。机制毒理学：1、在危险度评定中，可用于验证与人类直接相关的试验动物中所观察到的某种不良结局。2、亦可用于排除试验动物有害反应发生于人类的可能性。3、有助于设计和生产较为安全的化学品以及合理治疗化学中毒和其他疾病。4、有助于准确了解人类与试验动物间毒性反应的差异，识别和保护遗传上易感的个体免遭因环境暴露引起的危害，并可依据个体遗传特征制定个体化预防措施和针对性的药物治疗方案，以提高疗效降低毒性。第二毒理学基本概念毒物：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质毒性：指化学物质引起有害作用的固有能力。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。中毒：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。毒效应：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是种表现损害作用：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。非损害作用：机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。选择毒性：一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。选择性毒性产生的原因：（1）物种和细胞学差异（细菌、青霉素）（2）不同组织器官对化学物质亲和力的差异（百草枯、肺）（3）不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异（磺胺类药物的发明）（4）不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异（肝、肾再生能力强，脑、神经再生能力弱）靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。特点：一种毒物可以有几个靶器官，不同的毒物可以作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。生物学标志:又称生物学标记或生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学物及其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。量反应，属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。质反应属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”“有或无”来表示剂量－效应关系现称：剂量-量反应关系表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量-反应关系现称：剂量-质反应关系表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。剂量-量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量-反应关系，是毒理学的重要概念。化学物质的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。剂量-反应关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。毒理学体内试验优点：易于控制暴露条件、能测定多种效应、能评价宿主持征的作用(如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等)、能评价机制缺点：动物暴露与人暴露相关的不确定性、受控的饲养条件与人的实际情况不一致、暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露毒理学体外试验优点：影响因素少，易于控制、可进行某些深入的研究(如：机制，代谢)、人力物力花费较少缺点：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据、难以观察慢性毒作用半数致死剂量（LD50）：化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。毒作用带：是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。急性毒作用带（Zac）：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/LimacZac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。高危人群易感原因：对于相同环境的人群，其发病的危险性和病损程度在不同个体间可存在很大差异，出现异乎寻常反应的人被认为对毒作用有敏感性，称高危··易感原因：⑴解剖结构，生理与生化的差异。⑵代谢转化的差异。⑶代谢酶的遗传多态性。⑷修复功能的个体差异。⑸受体的个体差异。（60机体其他因素影响，如健康和免疫状态，年龄，性别等。慢性毒作用带（Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch=Limac/LimchZch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。第三章外源毒物在体内的生物转运与生物转化生物转运：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。ADME过程吸收、分布、代谢、排泄生物转化：是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。生物转化的意义、主要类型以及影响生物转化的因素⑴毒物经过生物转化可以：①多数化学物经生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加，易于排泄；②一些化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用；生物转化是机体对外源化学物处臵的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。⑵生物转化反应类型：I相反应和II相反应；①I相反应的类型：氧化、还原和水解反应。②II相反应主要——结合反应。⑶影响生物转化因素：①代谢酶的诱导和抑制；②代谢酶的种属差异和个体差异；③遗传与代谢酶的多态性；④代谢饱和状态；⑤其他学物又重新被吸收的过程。外源毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间。剂量包括外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指到达靶组织的可与特定器官或细胞交互作用的外源毒物和（或）其代谢产物的剂量，对于外源毒物所致损害作用的性质和强度起决定性作用。外源化学物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散、滤过）、特殊转运（主动转运。易化扩散、膜动转运）被动转运：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程简单扩散：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散终止滤过：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用。（eg:肾小球、毛细管）特殊转运(：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。主动转运：外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。易化扩散：外源毒物，利用载体顺浓度梯度转运的过程，所以又称为载体扩散；膜动转运：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用；胃肠道吸收胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一；外源化合物的吸收可发生于整个胃肠道，但主要在小肠；吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过主动转运系统、滤过、胞饮或吞噬肝脏的首过消除：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。经呼吸道吸收：肺是主要器官；肺泡解剖生理特点；外源毒物经肺吸收迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身；蓄积作用：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积。（CO、铅…）(1)物质蓄积（DDT存于脂肪，毒性在神经）(2)功能蓄积（百草枯存于肺，引起肺水肿）、排泄的主要途径：经肾脏随尿液排出；粪便排出；经呼吸道随同呼出气体排出；其他途径。经肾脏随尿液排泄：：主要排泄机理肾小球滤过肾小球简单扩散(脂水分配系数高的物质，肾小管重吸收)肾小管主动转运其中简单扩散和主动转运更为重要肠肝循环是指部分外源化学物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式排出在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，则使外源化毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长生物转运的毒理学意义1.吸收与毒性：进入体内毒物的量；吸收途径；吸收部位；分布与毒性：器官组织中毒物的量；毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶器官；蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件。.排泄与毒性：肾脏排泄；肠肝循环增毒或代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象耐受性及其产生机制：定义：当外源化学物与机体多次相互作用后，机体对于本来可引起一定毒效应的剂量，可能不再引起反应，故欲产生原有效应，必须加大剂量，这种现象称为产生耐受性，机制：耐受性产生取决于接触化学物的种类，动物的种属及接触剂量等。一般低于某一剂量时，机体不会产生耐受性。细胞色素P450酶系催化反应的机制？①处于氧化态的细胞色素P450与底物结合形成复合物②血红素中的Fe3+接受NADPH细胞色素P450还原酶从NADPH转运来的一个电子，还原为Fe2+③1个氧分子与还原型细胞色素P450结合，加上底物形成三元复合物④该复合物接受第二个电子和一个H+成为Fe2+OOH复合物⑤第二个H+的加入使该复合物裂解为水和（FeO）3+复合物⑥（FeO）3+复合物将氧原子转移到底物，形成氧化的ROH产物⑦释放ROH产物，细胞色素P450从还原太恢复为氧化态，又可与底物结合，开始第一轮的循环简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。答：⑴毒物在组织中的贮存：①血浆蛋白作为贮存库（清蛋白）；②肝和肾作为贮存库；③脂肪组织作为贮存库；④骨骼组织作为贮存库。⑵意义：外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对急性中毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础。毒性机制毒性机制涉及多个层次和步骤：毒物从接触部位进入血液循环→毒物从血液循环进入靶部位→增毒与解毒作用→毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应。亲电子剂：是含有一个缺电子原子的分子；易与含电子的亲核物共享电子对而发生反应；亲电子剂的形成与多种化学物的增毒作用有关：自由基：是指在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段;自由基通过接受或失去一个电子，或由化合物的共价键发生均裂而形成。特点：①化学性质十分活泼②反应性极高，半减期极短，作用半径短。解毒：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程；在某些情况下，解毒可能与中毒竞争同一外源化学物。终毒物：是指与生物靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质等）反应或引起机体生物学微环境改变、导致机体结构和功能紊乱并表现出毒物毒性的物质。简述靶分子反应的几种类型。⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸酶促反应。第四章毒性作用影响因素简述影响毒作用主要因素⑴化学物因素：①化学结构（取代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响；同系物的碳原子数和结构的影响）；②理化性质（脂/水分配系数；大小；挥发性；气态物质的血/气分配系