毒理学笔记05

1毒理学：传统意义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。现代毒理学研究所有外源因素（化学，物理，生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险分析的科学。毒理学主要分为三个研究领域：描述毒理学：工作者直接关注的是毒性鉴定，以期为安全性评价和危险度管理提供信息。机制毒理学：研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。管理毒理学：主要职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸行动，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，以达到保护人体健康的目的。另外还有法医毒理学、临床毒理学和环境毒理学。1775年英国著名职业医学与毒理学家、矫形外科医生pott描述了烟囱清洁工接触煤烟与其患阴囊癌之间的因果关系，这是多环芳香烃致癌作用的首例报道。毒理学展望：一、从高度综合到高度分化：1、在不断深入研究毒物损伤机体个各脏器、系统的过程中，靶器官毒理学已经成为毒理学的主要组成部分，如肺毒理学、血液毒理学、免疫系统毒理学2、随着现代生命科学高新技术和测试手段的快速发展，以机制研究为基础的毒理学已经形成许多重要的交叉学科，；例如分子毒理学、细胞毒理学，遗传毒理学。3、根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分化为：药理毒理学、食品毒理学、临床毒理学。。4、按照毒物的不同性质，毒理学的分支学科主要划分为：农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学。二、从整体动物试验到替代试验：兔Draize试验、LD50毒性试验和致癌试验。替代法又称3R法，即优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法三、从阈剂量到基准剂量四、从构效关系到定量构效关系五、从传统毒理学到系统毒理学六、从危险度评定到危险度管理毒性（toxicity）是指化学物引起有害作用的固有能力，是毒物一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构。毒效应是化学物多计提健康引起的有害作用，改变环境可以影响毒效应。中毒（poisoning）是生物体收到毒物作用而引起功能性或者器质性改变后出现的疾病状态。毒物（poison）是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。毒物分类：1、工业毒物：包括生产中的原料、中间体、辅助剂、杂志。。。2、环境污染物：包括生产中排放的废气、废水和废渣3、食品中有毒成分：包括天然毒素或食品变质后产生的毒素以及食品中不合格的添加剂24、农用化学物：包括农药、化肥、生长激素。。。。5、嗜好品：烟卷、化妆品。。。6、生物性毒物：微生物，动植物产生的毒性物质。。7、医用药物：过量使用、致敏作用。。8、军用毒物：、9、放射性核素损害作用：是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。非损害作用：机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。毒作用分类：1、速发性或迟发性作用2、局部或全身作用3、可逆或不可逆作用4、超敏反应5、特异质反应高危险人群：年龄、性别、遗传因素、营养及膳食情况、疾病状况、其他（暴露污染物）生物学标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志和易感性标志暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标易感生物学指标：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标染毒期限分为：急性（24小时内一次或多次染毒），亚急性（1天到1个月内），亚慢性（1个月到3个月），慢性毒性试验（3个月以上）剂量-反应关系研究在毒理学中的重要意义：1、有助于发现化学物的毒效应性质2、所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性3、有助于确定机体易感性分布4、是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据5、是安全性评价和危险性评价的重要内容毒理学的研究方法1、体内试验：可严格控制接触条件，测定多钟类型的毒作用，哺乳动物体内试验是毒理学标准的研究方法，其结果原则上可以外推到人，但体内试验影响因素很多，难以进行代谢和机制研究2、体外试验：利用游离器官，培养的细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒性作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒性动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒性作用3、人体观察：通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资3料，在新药的临床I期试验，主要评价新药的安全性4、流行病学研究：接触条件真实，观察对象为人体，不仅可以研究已知环境因素对人群健康的影响，而且还可以对已知疾病的环境病因进行探索，但干扰因素多，测定的毒效应不够深入，有关生物学标志还有待于发展。毒性参数：1、致死剂量或浓度：绝对致死量或浓度、半数致死量或浓度、最小致死剂量或浓度2、观察到有害作用的最低水平3、未观察到有害作用水平4、观察到作用水平5、阈值6、安全限值：利用不确定系数、利用药动学外推、利用数学模型药物的治疗指数：TI=LD50/ED50，TI越大安全性越高。ADME：吸收（absorption），分布（distridution）代谢（metabolism）排泄（excretion）吸收，分布，排泄具有共性，都是外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化，称为生物转运。代谢是外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变，称为生物转化。吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。途径有经胃肠道吸收、经呼吸道吸收、经皮肤吸收、经其他途径吸收（皮下、静脉、腹腔）首过消除：经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后再进入体循环的现象。血、气分配系数:气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比，血气分配系数越大的物质在血液中的溶解度越高，越容易吸收，达到平衡所需要的时间越长。分布：指外源化学物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程。外源化学物在组织器官中的贮存，在机体应激的情况下，贮存库中的读物可大量释放入血，引起明显的毒作用：血浆蛋白作为贮存库：吸收入血的外源化学物可与血浆蛋白结合，但以与清蛋白结合为主肝脏、肾脏作为贮存库：肝脏和肾脏对于外源化学物具有很强的结合能力，使许多毒物的浓度高于其他组织器官，这可能与他们的代谢和排泄能力有关脂肪组织作为贮存库：环境中的许多毒物具有高脂溶性，易于分布和储积在脂肪组织中，如氯丹、DDT，多氯联苯。。骨骼作为贮存库：骨骼是某些外源化学物的主要贮存库，如铅、锶特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障排泄：经肾脏排泄、经粪便排泄、经肺排泄、经其他途径排泄（脑脊液、乳汁、汗液、唾液、毛发、指甲）代谢解毒：外源化学物经过生物转化后成为低毒或者无毒的代谢物的过程代谢活化：外源化学物经生物转化后毒性非但没有减弱反而明显增强，甚至发生致突变、致癌和致畸的现象，如对硫磷在体内代谢为毒性更大的对氧磷4生物转化涉及两大类反应：I相反应和II相反应，I相包括氧化、还原、水解反应，II相包括结合反应氧化反应：1)细胞色素P450酶系：血红蛋白类、黄素蛋白和磷脂①脂肪族与芳香族羟化②环氧化③杂原子（S-、N-、I-）氧化和N-羟化④杂原子（O-、S-、N-）脱烷基⑤氧化基团转移⑥脂裂解⑦脱氢还原反应2、偶氮还原和硝基还原3、炭基还原4、醌还原5、脱卤还原水解反应：酯酶和酰胺酶；肽酶；环氧化物水解酶II相反应：主要在肝脏中进行，其次为肾脏葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、甲基化反应、乙酰化作用、氨基酸结合影响外源化学物生物转化的某些因素：毒物代谢酶的遗传多态性：指群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式毒物代谢酶的诱导和阻遏：主要诱导剂包括巴比妥类（PB）、多环芳烃类（3-MC）、醇/酮类（乙醇）、甾类（地塞米松）毒物代谢酶的抑制和激活：竞争性抑制和非竞争性抑制（与酶的活动中心发生可逆或不可逆性结合、破坏酶、减少酶的合成、变构作用、缺乏辅因子）毒物动力学：经典毒物动力学多房室模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成，中央室由血液以及供血丰富、血液通畅的组织脏器，如心肝肾肺等组成，而周边室为供血量少、血流缓慢或毒物不易进入的组织脏器，如脂肪、皮肤、骨骼、静止状态的肌肉等基本参数：①表观分布容积：Vd的数值越大，表示毒物在体内分布的范围越广，如果Vd值过大，常提示毒物在体内有大量蓄积②消除速率常数：Ke越大，外源化学物从体内消除的速度越快③曲线下面积：外源化学物的AUC越大，从机体消除的速度越慢④半减期：指外源化学物的血浆浓度下降到一半所需的时间⑤清除率（CL）：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值⑥生物利用度（F）：指外源化学物进入机体时的吸收率终毒物：是指生物靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能改变（其结果表现为毒性）的化学物毒物的ADME过程：2)从接触部位进入血液循环51、毒物的吸收2、、毒物进入体循环前的消除二、从血液循环进入靶部位1、促进毒物分布到靶部位的机制（毛细血管内皮的多孔性、专一化的膜转运、细胞期内的蓄积、可逆性细胞内结合）2、妨碍毒物分布到靶部位的机制（血浆蛋白结合、专一化屏障、贮存部位的分布、与细胞内结合蛋白结合、从细胞内排出）3、排泄与重吸收三、增毒与解毒：终毒物是指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变，导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。主要有亲电子剂、自由基、亲和物、氧化还原反应物解毒作用：①无功能基团毒物的解毒②亲核物的解毒③亲电子剂的解毒④自由基的解毒⑤蛋白质毒素的解毒⑥解毒过程失败（解毒功能耗竭、解毒酶失活、某些结合反应可被逆转、解毒过程有时产生潜在有害副产物）靶分子的反应类型：非共价结合、共价结合、去氧反应、电子转移、酶促反应毒物对靶分子的影响1、靶分子的功能失调2、靶分子的结构破坏3、新抗原形成毒作用影响因素：化学因素、机体因素、外源化学物与机体所处的环境条件、化学物的联合作用化学因素：取代基不同毒性不同，如CCL4CHCL3CH2CL2CH3CL异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是对位邻位间位，分子对称的不对称的同系物的碳原子数和结构的影响：从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，但超过9个碳原子后，由于其脂溶性随着碳原子数的增多而增加，水溶性下降，不利于经水相转运，在机体内易滞留于最先遇到的脂肪组织，不易于到达靶组织，对人体产生麻醉作用的危险反而减少脂水分配系数：化学物的脂水分配系数大表明它是脂溶性高，是亲脂性的，如DDT、四乙基铅。系数小表明它水溶性高，如砒霜机体因素：物种、品系及个体的遗传学差异（解剖、生理的差异，代谢的差异，修复能力的个体差异）宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响（健康状况、年龄、性别、营养条件）环境因素：1、气象条件2、季节或昼夜节律63、动物笼养形式4、外源化学物的接触特征和赋形剂（接触途径、接触持续时间、接触频率、溶剂或助溶剂）化学物的联合作用：一、非交互作用1、相加作用：他们对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体产生效应的算术总和2、独立作用：各个外源化学物相互不影响彼此的毒性效应二、交互作用1、协同作用：外源化学物对机体产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强2、加强作用：一种化学物对器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒效应增强，称为加强作用3、拮抗作用:外源化学物对机体产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒效应的总和急性毒性：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后短期内所产生的毒作用及死亡。急性毒性实验的目的：3）通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以