固有免疫—09172013

固有免疫NaturalImmunityNon-specificImmunity(InnateImmunity)TheinnateimmuneresponsehaslongbeentheCinderella.CinderellagoestotheballNature410,1018-1020,2001PhyllidaBrownAfterdecadesofneglectresearchinto“innate”immunityhasmovedtocentrestage.CinderellagoestotheballPMN-;MAC-PMN+；MAC+；T/B-。DuringInfectionNumberofMicroorganisms固有免疫是一切免疫防御能力的基础NormalimmunityNormalimmunityLackingadaptiveimmunityLackinginnateimmunity概念：机体在种系发生和进化过程中逐渐形成的一种天然固有的抵御体外病原体侵袭，清除体内抗原性异物的一系列免疫防御能力。特点：可遗传Geneticway无特异性Non-specific（Antigen-independent）无免疫记忆性Noimmunologicmemory发生迅速Immediate概述皮肤粘膜：物理，化学，微生物。淋巴及脾脏滤过局部屏障:血脑屏障，血胎屏障等。固有免疫系统免疫屏障Anatomicalbarriers免疫分子免疫细胞补体（Complement)溶菌酶(lysozyme)抗菌肽(Antimicrobialpeptides)组成固有免疫系统innateimmunitysystem树突状细胞（DendriticCell,DC）自然杀伤细胞（Naturalkillercell,NK）NKT细胞;γδT细胞;B1细胞。嗜酸性，嗜碱性粒细胞；肥大细胞.吞噬细胞（Phagocyte）单核/巨噬细胞(Monocyte/Macrophage)中性粒细胞（Neutrophil）溶菌酶（lysozyme）：-小分子水解酶类，人溶菌酶14.6KDa。-存在于组织及体液中；也存在于某些植物，微生物及动物中。-作用于G+菌细胞壁（肽聚糖）;作用于真菌细胞壁。-非特异性抗菌，抗病毒作用。-无毒，无副作用。固有免疫效应分子及其作用抗菌肽(antimicrobialpepetides):-一类富含精氨酸，耐受蛋白酶的小分子多肽。-广泛存在于人，植物，动物及微生物中，400余种。-广谱杀菌作用，对G-/G+细菌,真菌和某些包膜病毒及肿瘤细胞有直接杀伤作用。-防御素(defensin)：29-35aa；阳离子肽；杀细菌谱广，见效迅速。固有免疫效应分子及其作用固有免疫细胞形态（光镜下）固有免疫细胞巨噬细胞单核细胞NK细胞肥大细胞固有免疫细胞形态（扫描电镜下）中性粒细胞（Neutrophil）：-小吞噬细胞，来源于骨髓，是血液中最多的白细胞（50-70%）。-反应快，首先到达炎症部位的效应细胞。-胞浆中大量的分布均匀的中性颗粒—溶酶体，含丰富的酶类（过氧化物酶，溶菌酶，碱性磷酸酶，酸性水解酶等）。-强吞噬能力，胞浆中的酶完成其杀伤作用。-同时显示NK细胞和T细胞某些特征的一类免疫细胞。-来源于骨髓，在胸腺中发育，分布于骨髓、肝、脾和胸腺。-膜分子为NK1.1（NK），TCR，CD3复合体（TC），TCR缺乏多样性（一个α链，β链也缺乏多样性）。-通过TCR识别脂类和糖脂类抗原，不受MHC限制。-具有细胞毒性（NK样）和免疫调节（TC样）作用。NKT细胞（NaturalkillerTcell,NKT）：γδT细胞（γδTcell）：-T细胞中的小亚群，TCR由γ与δ链组成。-主要分布于粘膜（小肠人10-18%，小鼠50%)和皮肤组织。-直接识别靶抗原，不是MHC复合物。-杀伤作用（抗感染，抗肿瘤），免疫调节（分泌细胞因子）。B1细胞（B1cell）：-发育较早，主要在胚胎中发育。-主要分布于胸腔、腹腔和肠壁的固有层。-表面标志：CD45（B220）lo，IgMhi，CD23-，CD43+，IgDlo。-BCR缺乏多样性。-主要分泌天然抗体IgM，起抗早期感染和维持自稳的作用。嗜碱性粒细胞（Basophil）-最少量的白细胞，主要存在于外周血中。-含嗜碱性颗粒。-释放活性介质及细胞因子，介导超敏反应（支气管哮喘）及调节Th2细胞免疫。嗜酸性粒细胞（Eosinophil）-主要存在于粘膜组织中。-嗜酸性粒细胞中嗜酸性颗粒含多种酶类（过氧化物酶，酸性磷酸酶，组胺酶等）。-释放炎性介质，调节速发型超敏反应。-吞噬，杀伤作用，主要参与抗寄生虫感染。肥大细胞（Mastcell）-广泛分布于皮肤及内脏粘膜下的微血管周围，具有多种功能。-分泌多种细胞因子，参与免疫调节（TB细胞，APC细胞活化）。-表达MHC分子，B7分子，具有APC功能。-表达大量的IgEFc受体，释放过敏介质。-弱吞噬功能。模式识别理论：Janeway，1989;USA，固有免疫细胞的识别：固有免疫细胞病原体病原相关分子模式(Pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)模式识别受体(Patternrecognitionreceptor，PRR),CharlesA.Janeway,Jr.1943-2003J.Immunol.2003;171;6314-6315识别固有免疫应答概念：指固有免疫分子和固有免疫细胞在遇到病原体或其它异物时，被即刻激活并发挥生物学效应，将病原体和异物清除的过程。病原体识别应答生物学效应清除固有免疫细胞病原相关分子模式(Pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)PAMP为病原体表面共有的保守分子结构,是固有免疫细胞（PRR）识别“非己”的分子基础。•病原体生存和致病所必需的如：细菌脂多糖（LPS），肽聚糖（PGN），磷壁酸（LTA）等。•正常宿主细胞表面不存在。肽聚糖（PGN）脂蛋白细胞膜肽聚糖（PGN）G-菌细胞膜细胞膜G+菌细胞膜LPS磷壁酸LTA•DAMP是机体自身细胞所释放的内源性分子。•受损或坏死组织释放：氧自由基，胞外基质降解物，神经介质。•激活的免疫细胞释放活性物质：HMGB1;HSP，HDGF等。损伤相关分子模式（内源性信号）（Damageassociatedmolecularpattern,DAMP)Dr.PollyMatzingerUSA,1994AnnuRevImmunol.1994;12:991-1045PollyMatzingerGhostLaboratory,LaboratoryofCellular&MolecularImmunology,NationalInstituteofAllergy&InfectiousDiseases/NIH,Building4Room211,Bethesda,MD20894,[e-mail]模式识别受体(Patternrecognitionreceptor,PRR)非特异性，同一类固有免疫细胞所共有的受体。识别病原体或宿主凋亡细胞表面共有的特定分子结构（PAMP/DAMP）。PRR分二种:膜性PRR:促吞噬(MR,SR,CR)，信号转导(TLR)分泌性PRR:是PRR的游离形式，发挥调理作用（MBL；CRP，LBP等）PRR膜型分泌型Toll样受体（TLR）甘露糖受体（MR）清道夫受体（SR）甘露糖醇结合凝集素(MBL)C-反应蛋白(CRP)脂多糖结合蛋白(LBP)固有免疫细胞肽聚糖磷壁酸脂蛋白酵母多糖甘露糖残基LPS双链RNA非甲基化CpGHSP氧自由基胞外基质降解物神经介质PAMP/DAMP病原体Signal0:PAMPsDAMPsSignal1:AntigenSignal2:CostimulatorymoleculesImmunologicalReviews2012,249:159PPR病原相关分子模式信号转导机制MyD88，myeloiddifferentiationprimaryresponseproteinIRAK，IL-1receptorassociatedkinaseTRAF6，TNFreceptorassociatedfactor6IKK，IkBkinaseMAP3K，mitogen-activatedproteinkinase瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段0～4h4～96h96h以后屏障、现存的效应分子如抗菌肽，溶菌酶，补体、急性期蛋白、细胞因子，菌少则愈。吞噬细胞活化，吞噬功能加强，分泌细胞因子激活NK，B1、T、NKT等。M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官，诱导适应性免疫。固有免疫应答的作用时相固有免疫应答的应答特点1.通过PRR识别PAMP/DAMP2.无克隆性扩增3.效应迅速4.无免疫耐受和免疫记忆一、启动适应性免疫应答为T细胞活化提供第一信号（MHC-I/II）和第二信号B7-1/B7-2)。产生细胞因子(ILs)。二、影响适应性免疫应答的类型M诱导Th1分化，产生细胞免疫(IFN-r)。NKT、肥大细胞诱导Th2，产生体液免疫(IL-4,6,13)。三，参与适应性免疫应答的效应补体参与ADCC。IFN-r，TNF-a参与杀伤作用等。固有免疫应答与适应性免疫应答的关系固有免疫应答和适应性免疫应答的比较固有免疫(非特异性免疫)适应性免疫(特异性免疫)来源先天性,种属遗传而来,人人皆有获得性,抗原剌激产生,个体差异大抗原特异性模式识别受体，胚系基因直接编码，较少多样性。直接识别病原体共有的分子结构，可识别非已，但非特异性，抗原识别谱广特异性识别受体，胚系基因发生重排，高度多样性。识别特异的抗原表位，MHC限制性和高度特异性，一对一参与细胞粘膜和上皮细胞,PMN,M/Mφ,NK,NK1.1+T细胞,γδT细胞,B1细胞αβT细胞、B2细胞、抗原提呈细胞(APC)参与分子补体、CK、抗菌蛋白、酶类特异性抗体克隆扩增分化无需/很少，即刻效应需扩增分化为效应细胞作用时相快,先发生,即刻至4天内,病早期慢,后发生,4-5天后,病后期/预防维持时间及记忆性临时性，作用时间短，无免疫记忆性作用时间长，有记忆性(Bm/Tm,再次反应迅速、强烈)1234567单核巨噬细胞系统（Mononuclearphagocytesystem）单核细胞（Monocyte）外周血中巨噬细胞（Macrophage）组织中单核巨噬细胞的发育骨髓外周血多能干细胞组织｛肺泡巨噬细胞Alveolarmacrophages组织细胞Histiocytes枯否细胞Kupffercells破骨细胞Osteoclasts肾小球系膜细胞Mesangialcells小胶质细胞Microglialcells粒单核前体细胞原单核细胞单核细胞单核巨噬细胞的形态形态特点：单核细胞：体积大10-20μm，圆，椭圆形，核偏位，核染色质细，色浅。胞质多，弱嗜碱。含嗜天青颗粒，内有吞噬泡。巨噬细胞：体积巨大50-80μm，伪足多，多形性，胞质内有大量的溶酶体及其它细胞器。枯否细胞破骨细胞单核细胞巨噬细胞扫描电镜下光镜下单核巨噬细胞的表面标志单核巨噬细胞的识别模式病原体相关分子模式(Pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)•PAMPs:肽聚糖磷壁酸脂蛋白酵母多糖LPSHSP双链RNA非甲基化CpG甘露糖残基磷脂酰丝氨酸•PRRs:Toll样受体（TLR）甘露糖受体（MR）清道夫受体（SR）甘露糖结合凝集素（MBL）C-反应蛋白（CRP）脂多糖结合蛋白（LBP）PAMPs---PRRs单核巨噬细胞细胞的吞噬作用伪足吞噬体溶酶体吞噬溶酶体Toll样受体TollLikeReceptors（TLRs）特点:•是一类跨膜受体，胞外段与果蝇蛋白Toll同源物。•属固有免疫中的模式识别受体(PRR)，分布广泛，在各种免疫细胞中都有表达。•