第四十二章-抗真菌药和抗病毒药

第四十二章抗真菌药和抗病毒药真菌感染疾病简介真菌感染性疾病1.深部感染：白色念珠菌、新型隐球菌、毛霉菌等引起深部组织和内脏器官感染。如真菌性肺炎、脑膜炎、心内膜炎、尿路感染等。2.表浅部感染：癣菌引起手足癣、体癣、股癣、头癣、甲癣等甲真菌病（灰指甲）手癣脚癣临床症状：脱屑、水泡、糜烂、瘙痒抗真菌药•一、全身性抗真菌药1.深部抗真菌药：两性霉素B、5-氟胞嘧啶、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑2.表浅部抗真菌药：特比萘芬、灰黄霉素•二、外用抗真菌药：克霉唑、咪康唑、制霉菌素。全身性抗真菌药两性霉素B(amphotericinB)两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗真菌药。对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。抗菌作用机制：两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如氨基酸、甘氨酸等)和电解质(特别是钾离子)外渗，导致真菌生长停止或死亡。抗生素类抗真菌药两性霉素B•作用特点：1.用于深部真菌感染，对浅部真菌无效。2.口服、肌注难吸收，常规静脉滴注；与血浆蛋白结合超过90%，难以通过血脑屏障，对真菌性脑膜炎可以采用鞘内注射。3.抗真菌效力最强;同时是临床上毒性最大的抗生素，临床地位无可替代。4.急性毒性有寒战、高热、呼吸困难、血压下降等。反复用药后，80%患者有肾损害，出现蛋白尿、血尿、管型尿、尿素氮、肌酐升高等。5.可以事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。制霉菌素•抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。•制霉素主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。常用作膀胱冲洗、阴道冲洗等。•局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。氟胞嘧啶氟胞嘧啶是人工合成抗深部真菌药。•氟胞嘧啶是影响真菌DNA的合成。其作用机制在于药物通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转化为氟尿嘧啶。替代尿嘧啶进入真菌的脱氧核糖核酸中，从而阻断核酸的合成。•主要用于隐球菌感染真菌败血症、肺部感染和尿路感染、念珠菌感染和着色霉菌感染。•疗效不如两性霉素B。由于易透过血脑屏障，对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素B合用。•90%以原型在肾脏排泄，可用于泌尿道感染。唑类抗真菌药1.咪唑类：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑2.三唑类：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑。作用机制可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。酮康唑酮康唑是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低酮康唑的生物利用度。口服酮康唑不良反应较多，肝毒性很重。酮康唑•作用机制:为抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，影响细胞膜的通透性，抑制其生长。•可用于治疗浅表和深部真菌病，如皮肤和指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠真菌感染等，以及由白色念珠菌、类球孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。咪康唑•咪康唑为广谱抗真菌药。••口服时生物利用度很低。••目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。••因皮肤和粘膜不易吸收，无明显不良反应。•益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好抗菌作用，其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过程。临床主要供外用，治疗皮肤霉菌病，如手足癣、体癣、耳道、阴道霉菌病等。伊曲康唑（商品名：斯皮仁诺）伊曲康唑（商品名：斯皮仁诺）•伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广，体内外抗真菌活性较酮康唑强5～100倍，可有效治疗深部、皮下及浅表真菌感染，已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物，价格较贵。•口服吸收良好，生物利用度约55%。•不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。氟康唑•1.氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用。•2.是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。•3.疗效低于伊曲康唑。•4.不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气、皮疹等。因氟康唑可能导致胎儿缺陷，禁用于孕妇。特比萘芬•该品的作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。•可以外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染。对深部曲霉菌感染、侧孢感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染并非很有效，但若与唑类药物或两性霉素B合用，可获良好结果。•不良反应轻微，常见胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。丙烯胺类表浅部抗真菌药灰黄霉素亲角质层，浓度高，对深部真菌无效。灰黄霉素杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽胞菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。灰黄霉素可沉积在皮肤、毛发及指(趾)甲的角蛋白前体细胞中，干扰敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。灰黄霉素•主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较好，指(趾)甲癣疗效较差。常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应。病毒简介•生物病毒是一类个体微小，结构简单，主要由核酸（DNA/RNA），和蛋白质外壳组成。必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖的非细胞型微生物。•常见病毒有流感病毒、乙肝病毒（HBV）、HIV艾滋病毒、腮腺炎病毒、EB病毒等、单纯疱疹病毒等。病毒的一般特点•①形体极其微小，一般都能通过细菌滤器，因此病毒原叫“过滤性病毒”，必须在电子显微镜下才能观察•②没有细胞构造，其主要成分仅为核酸和蛋白质两种，故又称“分子生物”；•③每一种病毒只含一种核酸，不是DNA就是RNA•④既无产能酶系，也无蛋白质和核酸合成酶系，只能利用宿主活细胞内现成代谢系统合成自身的核酸和蛋白质成分•⑤以核酸和蛋白质等“元件”的装配实现其大量繁殖•⑥在离体条件下，能以无生命的生物大分子状态存在，并长期保持其侵染活力•⑦对一般抗生素不敏感，但对干扰素敏感•⑧有些病毒的核酸还能整合到宿主的基因组中，并诱发潜伏性感染。病毒的分类•从遗传物质分类：DNA病毒、RNA病毒、蛋白质病毒（如：朊病毒）•从病毒结构分类：真病毒（Euvirus，简称病毒）和亚病毒（Subvirus，包括类病毒、拟病毒、朊病毒）•从寄主类型分类：噬菌体（细菌病毒）、植物病毒（如烟草花叶病毒）、动物病毒（如禽流感病毒、天花病毒、HIV等）•从性质来分：温和病毒（HIV）、烈性病毒（狂犬病毒）。第二节抗病毒药物•分类一、穿入和脱壳抑制剂：金刚烷胺等二、DNA多聚酶抑制剂：阿昔洛韦、更昔洛韦等三、逆转录酶抑制剂：齐多夫定等四、蛋白酶抑制剂：沙奎那韦等五、神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦六、广谱抗病毒药物：利巴韦林、干扰素等逆转录关键酶—逆转录酶•逆转录（reversetranscription）是以RNA为模板合成DNA的过程，即RNA指导下的DNA合成。是RNA病毒的复制形式，需逆转录酶的催化。艾滋病病毒(HIV)就是一种典型的逆转录病毒。治疗疱疹病毒药物阿昔洛韦是目前最有效的抗单纯疱疹病毒药物之一，对乙型肝炎病毒也有一定作用。作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化，从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，阻断病毒的DNA合成。为单纯疱疹病毒感染的首选药，也可用于乙型肝炎。治疗疱疹病毒药物更昔洛韦更昔洛韦(ganciclovir)对HSV和VZV抑制作用与阿昔洛韦相似，但对巨细胞病毒抑制作用较强，约为阿昔洛韦的100倍。骨髓抑制等不良反应发生率较高。只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。治疗疱疹病毒药物碘苷碘苷(idoxuridine)又名疱疹净，竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生长，对RNA病毒无效。本品全身应用毒性大，临床仅限于局部用药，治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染。抗HIV(humanimmunodeficiencyvirus）药•当前抗HIV药主要通过抑制反转录酶或HIV蛋白酶发挥作用，包括–核苷反转录酶抑制剂：齐多夫定–非核苷反转录酶抑制剂：依法韦仑–蛋白酶抑制剂：沙奎那韦齐多夫定（ZDV）机制：（齐多夫定三磷酸以假底物竞争HIV逆转录酶，掺入正在合成的单链DNA中，终止病毒DNA链的延伸。）•是第一个获准治疗艾滋病的药物。ZDV为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关症状，为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用。引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少；还有一定骨骼肌和心肌毒性。治疗病毒性感冒常用药利巴韦林（病毒唑）•利巴韦林是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药。•对多种RNA和DNA病毒有效，A型和B型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等。•以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。•治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳。治疗病毒性感冒常用药吗啉胍：广谱抗病毒药物•对流感病毒等多种病毒增殖期的各个环节都有抑制作用。对DNA病毒（腺病毒和疱疹病毒）和RNA病毒（埃可病毒和甲型流感病毒）均有抑制作用，对游离的病毒颗粒无直接作用。•临床主要用于呼吸道感染、流感、流行性腮腺炎、水痘、疱疹及扁平疣等治疗。•治疗病毒性感冒常用药金刚烷胺金刚烷胺（作用于包膜蛋白M2，抑制病毒复制）可特异性抑制A型流感病毒，大剂量也可抑制B型流感病毒、风疹和其他病毒。主要用于预防A型流感病毒的感染。不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。治疗乙肝病毒的药物干扰素是机体细胞在病毒感染受其他刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。干扰素有三种（，，），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因工程制得的干扰素作为治疗药物。干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物，干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药。与利巴韦林联合应用较单用效果更好。干扰素干扰素在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用。在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。与利巴韦林联合应用较单用效果更好附：药方书写•包括药名、剂型、用法、用量、总量等RX（请取之意）：Caps.Amoxicillin0.25X20Sig.PO.0.25T.i.d阿莫西林胶囊0.25X20用法：口服，0.25每日三次Rx5%葡萄糖注射液500ml×2次10%氯化钾注射液10ml维生素B6注射液0.1用法：静滴1次/日5%Inj.Glucosi500ml×2次10%Inj.kaliichloridi10mlInj.vit.B60.1SigVdripq.d.•Rx0.9%Inj.Natriichloridi250ml×2次Inj.Gentamicin4万u×4SigVdripq.d.•0.9%氯化钠注射液250ml×2次庆大霉素注射液4万u×4支用法：静滴1次/日•常用缩写：口服：POq.d每日一次肌注：imb.i.d两次静脉注射：ivt.i.d三次静脉点滴：iv.Dripq.i.d四次皮试:HT()