氨基糖苷类抗生素.

氨基糖苷类抗生素TheAmnioglycosides目录•化学结构•分类•共性•药物相互作用•给药方案简介1943年美国Waksman从链霉菌中分离得到继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。Waksman(瓦克斯曼)：俄裔美国微生物学家1943年发现链霉素，1952年获NobelPrize肺结核病人胸部X光片氨基糖苷类抗生素·化学结构氨基糖氨基环醇苷键氨基糖苷氨基糖苷类抗生素·分类阿米卡星、奈替米星氨基糖苷类天然：半合成：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大观霉素、庆大霉素、小诺米星CommonPropertiesofAminoglycosides氨基糖苷类的共性抗菌作用及机制细菌耐药性体内过程临床应用不良反应（一）、抗菌作用⑴抗菌谱①各种需氧G－杆菌A.高敏：大、克、变、志、肠、枸及铜绿等B.中敏：二沙、产碱、嗜血、不动杆菌属等②少数G＋球菌（MRSA、MRSE）③其它:TB杆菌（链霉素、卡那霉素）④对G-球菌、肠球菌、厌氧菌不敏感⑵抗菌活性快速杀菌药，对静止期细菌有效(3)杀菌作用特点：①只对需氧菌有效②杀菌速度和杀菌持续时间与浓度呈正相关。③PAE长，且持续时间与浓度呈正相关。④具有初次接触效应FEE(firstexposureeffect)。⑤碱性环境中抗菌活性增强（二）抗菌机制•抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）1.起始阶段：抑制70S亚基始动复合物的形成；2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位；3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离。•增加胞浆膜的通透性氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类（三）细菌的耐药机制1.产生钝化酶(主要)：磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶2.外膜通透性下降：铜绿假单菌对链霉素耐药3.修饰靶蛋白：结核杆菌对链霉素的耐药,S12蛋白的一个氨基酸被替换.氨基糖苷类不耐酶耐酶庆大奈替米星Netilmicin妥布(绿脓)阿米卡星Amikacin西索米星Sisomicin异帕米星Isepamicin卡那(限用)依替米星链(结核)小诺、核糖（四）体内过程1、吸收：口服难，用于肠道术前消毒或肠道感染。全身给药多采用肌内注射，吸收迅速而完全。2、分布：在细胞外液,不易进入脑脊液,易透过胎盘屏障,肾脏和内耳淋巴液中浓度高。血浆蛋白结合率均较低。3、排泄：以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高。1.敏感的需氧G－杆菌（铜绿、肺炎杆菌、大肠杆菌）所致的全身感染（如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤及骨关节感染等）。严重病例联用广谱青霉素，第三代头孢菌素及氟喹诺酮类。2.口服用于治疗消化道感染，术前准备，肝昏迷用药，如新霉素。3.制成软膏或眼膏或冲洗液用于局部感染。4.此外，链霉素、卡那霉素可用抗结核病治疗。（五）临床应用adversereactions（六）不良反应耳毒性ototoxicity肾毒性nephrotoxicity神经肌肉接头阻滞neuromuscularblockade过敏反应allergy１、耳毒性类型：前庭神经损伤、耳蜗神经损伤原因：药物在内耳淋巴液浓度过高预防：询问病人症状做听力检查，有条件时监测听力儿童、老年人慎用，孕妇禁用避免与其他有耳毒性的药物合用避免合用镇静催眠药耳蜗听神经损害新霉素卡那霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素链霉素g/mlHOURS816240Plasmaconcentrationsafterintravenousadministrationofgentamicinassingledoseorasthreedivideddosesduring24h.引起耳毒性的阈浓度单次给药一日三次给药２、肾毒性表现：蛋白尿、管型尿、血尿、无尿、肾衰原因：与肾组织亲和力高，药物在肾小管上皮细胞聚集，致细胞肿胀、坏死预防：定期查肾功能，根据肾功能情况调整给药剂量，有条件可监测血药浓度避免合用有肾毒性的药物肾毒性新霉素卡那霉素庆大霉素=阿米卡星妥布霉素链霉素奈替米星３、神经肌肉麻痹表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼吸衰竭原因：药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末梢Ach释放,与剂量(大量)、给药途径(快速静滴,在胸、腹腔)、用药种类有关抢救药物：新斯的明、钙剂对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生素。4、过敏反应：以链霉素过敏反应最明显过敏反应发生率不如青霉素G高，但休克死亡率高于青霉素Ｇ皮试准确性不如青霉素Ｇ治疗：肾上腺素+钙剂毒性卡链庆妥4.73.61.270.4卡阿米庆妥1.61.50.50.4肾毒妥庆大阿米奈替、异帕神经肌肉阻滞新链卡,阿米庆、妥前庭毒耳蜗毒常用氨基糖苷类抗生素的特点链霉素（Streptomycin）1、第一个用于临床的氨基糖苷类，亦是第一个抗结核药。2、临床应用：（1）兔热病、鼠疫：首选，鼠疫与四环素类联用（2）结核病：+其他抗结核药（3）细菌性心内膜炎：+青霉素（4）布鲁菌病：+四环素类3、用法用量：0.5—1.0g,每12h一次（细菌感染时常规用药）;1g，2—3次每周（治疗结核时的间歇疗法）。注：最易引起过敏反应（皮试）,但肾毒性少见庆大霉素（Gentamycin）（最常用）1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；2、临床用于（1）一般G-杆菌感染——首选（2）铜绿假单孢菌感染：+羧苄——首选（3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备（4）局部用于皮肤粘膜及五官的感染3、本品有抑制呼吸作用，不得静脉推注。4、用法用量：（1）用于肠道感染或术前准备，每次80～160mg，每天3～4次。（2）肌内注射：一般每次80mg，每天2～3次，间隔8h，共7～14天。（3）静脉滴注：剂量同肌内注射，在30～60min内缓慢滴入。（4）鞘内或脑室内注射：每次4～8mg，每2～3天1次。阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）1.抗菌谱最广，对结核、绿脓杆菌均有效；2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染——首选4.与β-内酰胺类（羧苄西林、头孢菌素）联合可用于粒细胞缺乏或其它免疫缺陷患者合并严重的G-菌感染效果好。5.用法用量：成人每天1.5g,疗程10d。依替米星1、对部分G＋及G－菌有良好抗菌作用：尤其对大肠、二沙、奇异变形、嗜血流感杆菌等有较高的抗菌活性，对部分绿脓、不动杆菌属、MRSA等具有一定抗菌活性。2、适用于敏感菌所致各种感染，如呼吸道、肾脏、泌尿生殖、皮肤软组织感染。创伤、手术后感染治疗或预防性用药。3、用法用量：0.2—0.3g,qd,静滴时间1h,疗程5—10d。妥布霉素（tobramycin）1、对G－杆菌作用是庆大霉素的2-4倍。对铜绿假单孢菌的作用是庆大的2-5倍，且对庆大耐药者仍有效。2、与羧苄西林或第三代头孢合用于严重的铜绿假单孢菌感染。亦用于其它G－杆菌感染，但不作为首选药。3、不良反应（耳毒性）较庆大轻。三、应避免与氨基糖苷类抗生素联合使用的药物1.强效利尿药：呋塞米、依他尼酸、布美他尼等袢利尿药，该类药物在利尿的同时能扩张全身动脉，降低外周血管阻力，增加肾血流量，——合用耳、肾毒性，尤其是原有肾功能减退患者。2.糖肽类抗菌药物：万古霉素、替考拉宁等输注剂量过大、速度过快、时间过长，可出现严重的耳毒性和肾毒性，该类药与氨基糖苷类联合治疗肠球菌感染时有协同作用——耳、肾毒性。3.红霉素及其酯化物：主要不良反应是潜在的肝毒性，长期及大剂量使用可引起胆汁淤积和肝酶升高。该药同时可致耳鸣、听力减退等，——耳毒性。4.林可霉素类：林可、克林霉素可引起神经肌肉阻滞，出现骨骼肌无力、呼吸抑制等。而且该类药物有耳鸣、眩晕等不良反应——耳毒性。5.头孢菌素：特别是一代如头孢唑啉、头孢拉定等，主要通过肾脏排泄，可致血液尿素氮、血肌酐值升高及少尿、蛋白尿等，——肾毒性。6.抗肿瘤药物：很多抗肿瘤药物本身具有较严重的肾毒性，如顺铂、环磷酰胺等，临床使用时一般需要水化、利尿以及使用尿路保护剂等，——肾毒性。7.两性霉素B：抗真菌药，毒性大，可引起蛋白尿、管型尿等，——肾毒性。8.右旋糖酐：与卡那霉素、庆大霉素等氨基糖苷类药物联合使用时，可增加后者的肾毒性。9.免疫抑制剂：环孢素，肾毒性常见——肾毒性。10.肌松药：筒箭毒碱、阿曲库铵等能松弛骨骼肌，对呼吸肌有麻痹作用——神经肌肉阻滞作用。11.多粘菌素B该药主要通过尿液排泄，可出现血尿、蛋白尿、及尿素氮、血肌酐升高，甚至肾小管坏死及肾衰；该药静脉注射可出现呼吸抑制——肾毒性及神经肌肉阻滞。12.镇静催眠药：地西泮——神经肌肉阻滞作用，要密切检测用药者的呼吸功能。13.碱性药物：氨基糖苷类药物在碱性条件下抗菌活性增强，当某些碱性药物如碳酸氢钠、氨茶碱等与之联合使用时能增强其抗菌效果，但是同样能增强不良反应发生率。根据药效和药动学制订给药方案抗微生物药可分为两类：①浓度依赖型杀菌剂②非浓度依赖型杀菌剂（时间依赖型）①浓度依赖型杀菌剂：A、浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类。B、重要参数：Cmax/MIC8～12时或AUC/MIC(即AUIC)125～250时不但起效快且能有效地杀灭细菌，抑制耐药菌株产生,临床有效率90%，故应该大剂量每日1次给药。如氨基糖苷类、氟喹诺酮类为每日1次。②非浓度依赖型杀菌剂（时间依赖型）Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要,为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注。如：β内酰胺类抗生素，TMIC(在感染部位药物浓度超过MIC的持续时间)为50%~60%时杀菌率最高，所以一日分次给药。注意:A、当药物浓度4倍MIC时，增加剂量不会增加太多疗效，反之会因此导致不良反应和耐药几率增加。B、除了根据药物PK/PD参数制定给药方案外，还可关闭或缩小突变选择窗(MSW)，最大限度的延长MSW。MSW就是MPC与MIC之间的范围。MPC是防止耐药突变菌株被选择浓集扩增所需的最低抗菌药物浓度，即耐药菌株突变折点。