氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展2012

氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展201203说明请注意:本资料仅供学术研究交流使用，而无任何产品推广之目的。提供该资料是为了答复医师主动提出的关于了解研究进展的需求。学术资料中所提观点均为研究作者或学会的观点，并不一定反映公司的观点。因为涉及研究进展和国外指南介绍，其中会出现产品超中国适应症的用法，关于产品使用患者群、用法用量及其他产品信息可能在中国并不适用。临床用药请务必充分查阅有关产品的详细中国产品说明书。1996年发表证实Aggrenox优于阿司匹林预防脑梗死的随机、双盲、对照研究ESPS21977年发表首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究三大药物：氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林和缓释双嘧达莫的复合制剂波立维1998年在美国上市阿司匹林1988年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治Aggrenox1998年在欧盟上市1999年在美国上市197719881998-1999199620012012主要抗血小板药物1996年发表证实氯吡格雷优于阿司匹林预防动脉粥样硬化血栓形成事件的随机双盲、对照研究CAPRIE波立维2001年在中国上市20082008年发表全球规模最大的IS二级预防试验:Aggrenox和氯吡格雷直接对照随机双盲研究PRoFESS西洛他唑PAD1997年在中国上市1999年在美国上市西洛他唑IS2008年在中国上市西洛他唑PAD1988年在日本上市2011加拿大脑血管病抗血小板治疗指南72010中国卒中指南4抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50～325mg/d)都可以做为首选药物(I,A);有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著(I,A)。起始治疗应该是阿司匹林75-162mg一日一次，氯吡格雷75mg一日一次，或缓释双嘧达莫200mg联合阿司匹林25mg一日两次(I,A)。抗血小板治疗方案的选择应考虑花费、耐受性和其他相关血管情况。2011美国AHA/ASA卒中指南10阿司匹林单药（50－325mg/d）、阿司匹林25mg联合双嘧达莫200mg一日两次和氯吡格雷75mg/d都可以作为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化。2010全球缺血性卒中二级预防指南推荐2010澳大利亚卒中指南8-所有缺血性卒中患者应根据患者的合并症，给予小剂量阿司匹林联合缓释双嘧达莫或氯吡格雷单药治疗(A)。-可使用阿司匹林单药，尤其是对不能耐受阿司匹林联合双嘧达莫或氯吡格雷的患者(A)。2010英国NICE指南9对缺血性卒中患者，推荐氯吡格雷作为治疗选择。对氯吡格雷禁忌或不耐受的患者，推荐缓释双嘧达莫联合阿司匹林作为治疗选择。对氯吡格雷和阿司匹林都存在禁忌或不耐受的患者，推荐单用缓释双嘧达莫。正式发表于:*2008**2010***2011各国权威缺血性卒中二级预防指南缺血性卒中二级预防氯吡格雷阿司匹林+ER-DP氯吡格雷阿司匹林+ER-DP缺血性卒中二级预防阿司匹林欧洲*澳大利亚**美国***加拿大***英国**中国**氯吡格雷阿司匹林+ER-DP缺血性卒中二级预防阿司匹林阿司匹林200820102011应该给予可给予禁忌或不耐受时氯吡格雷缺血性卒中二级预防阿司匹林有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林尤其对于高危患者中获益更显著根据患者危险因素，费用，耐受性和其他临床特征个体化－不变的是：奠定指南的主要临床试验依据和氯吡格雷的一线经典推荐－变的是：不同时期不同国家的关注点以及对试验的不同解读非心源性缺血性卒中或TIA阿司匹林75-162mg每日1次（ClassI,LevelA）氯吡格雷75mg每日1次（ClassI,LevelA）缓释双嘧达莫200mg联合阿司匹林25mg每日2次（ClassI,LevelA）在小卒中后最初的1个月内，对于没有高出血风险的患者，联合ASA75-162mg/d和氯吡格雷75mg/d可能优于单用ASA（ClassIIb,LevelC）联合阿司匹林75-162mg/d和氯吡格雷75mg/d用于卒中二级预防不应该超过1个月，除非表明出血风险低下（ClassIII,LevelB）2010加拿大抗血小板指南新增小卒中治疗推荐ATCFASTERCHANCESAMPPRIS氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展CAPRIE（1992.3-1995.2）氯吡格雷75mg与阿司匹林用于缺血性疾病高危患者的比较性研究CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.CAPRIE：研究背景1994年ATT（抗栓协作组）荟萃分析发现血小板聚集抑制剂可使发生缺血性中风、心肌梗死或血管性死亡的合并相对危险度降低25％。安慰剂对照研究相对危险度降低的情况－阿司匹林25％－噻氯匹定33％直接比较阿司匹林和噻氯匹定的研究显示噻氯匹定相对危险度进一步降低10％，估计波立维能使相对危险度进一步降低约10％第一个头对头比较氯吡格雷和阿司匹林预防缺血性事件疗效与安全性的研究©TeriJMcDermottCMI2003CAPRIE：有各种动脉粥样硬化血栓形成临床表现病人入选的里程碑性研究研究目的:-研究氯吡格雷75mg/天与阿司匹林325mg/天的有效性与安全性研究方法:-双盲,随机,多中心(16个国家384个研究中心)，前瞻性研究研究人群:-在一至三年内对19,185名患者进行随访,包括:缺血性脑卒中(IS),心肌梗死(MI),或,周围动脉疾病(PAD)(从一开始便除外对阿司匹林不耐受的患者)主要终点:-缺血性脑卒中,心肌梗死与血管性死亡的总发生率CAPRIE：研究设计R36月后氯吡格雷组氯吡格雷75mg/d口服(n=9599)阿司匹林325mg/d口服(n=9586)单用阿司匹林组符合入选标准的人群-IS7天6月-MI35天-已确诊的PADR=随机化第一天1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.平均随访时间:1.9年(n=19185)主要终点:缺血性卒中、心梗和血管性死亡的总和CAPRIE:与阿司匹林相比，氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益累计事件发生率(心肌梗死,缺血性脑卒中或血管性死亡)随访月数8.7%*总体相对危险度降低04812160369121518212427303336累计事件发生率(%)p=0.043氯吡格雷75mg(n=9,599)*意向治疗分析阿司匹林(n=9,586)每1000例患者接受氯吡格雷治疗2年，与阿司匹林相比可多预防10例[CI：0-20]患者发生新的缺血事件CAPRIE:氯吡格雷75mg预防缺血性事件*的发生每年比阿司匹林多26%**25阿司匹林1,2氯吡格雷1,226%051015202419临床事件的预防/年/1,000名患者*(心肌梗死,缺血性脑卒中,与血管性死亡)**根据对CAPRIE试验和抗血小板合作研究计划进行的多元分析,阿司匹林可望每年在每1000名患者中预防19次缺血性事件*的发生1,2.与之相比,氯吡格雷可望每年在每1000名患者中预防24次缺血性事件*的发生,二者相差26%.1CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.2AntiplateletTrialists’Collaboration.BMJ1994;308:81-106.CAPRIE：亚组分析EventrateperyrRRR95%CIPvalueSTROKEClopidogrelAspirin7.15%7.71%7.3%(-5.7to18.7)0.26MIClopidogrelAspirin5.03%4.84%-3.7%(-22.1to12.0)0.66PADClopidogrelAspirin3.71%4.86%23.8%(8.9to36.2)0.0028CAPRIE研究单个亚组疗效评价没有足够的把握度，在各亚组之间相对危险减少的差异是否确实存在或由于偶然性的缘故还不清楚CAPRIE：安全性0.492.66*1.15*17.59*3.361.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.2.Prescribinginformationforclopidogrelbisulfatetablets,USFoodandDrugAdministration,Nov1997,page12.CAPRIE:氯吡格雷与ASA的安全性对比排除了不耐受ASA的病例†临床上严重或导致早期停药1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.HarkerLA,etal.DrugSafety1999;21:325–335.不良反应†消化道出血(严重)1颅内出血1腹泻(严重)1胃肠炎2消化性溃疡2皮疹(严重)1粒细胞减少症2ASA(n=9,586)氯吡格雷(n=9,599)p值0.05无显著性无显著性0.0010.0010.05无显著性0.71%0.49%0.11%1.32%1.15%0.10%0.17%0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%CAPRIE:氯吡格雷75mg对高危血管事件患者的疗效更强1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.3.RinglebPAetal.EurHeartJ1999;20:666.临床事件的预防/年/1,000名患者(与阿司匹林对比)152200238141172204050100150200250300全体CAPRIE患者¹(n=19,825)有缺血事件史的患者(n=8,854)有终点事件史(MI或IS)的患者(n=4,496)事件发生率*/1000名患者(平均随访时间,2年)阿司匹林325mg氯吡格雷75mg1128343*指心肌梗死,缺血性脑卒中和血管性死亡的发生率RinglebPAetal.Stroke2004;35:528–532.*MI,缺血性脑卒中或血管性死亡;5.8%10.2%5.3%8.8%0246810所有CAPRIE患者(n=19185)严重缺血事件既往史（MI或缺血性卒中）(n=4496)事件率／年*(%)ASA氯吡格雷12p=0.043RRR8.7%RRR14.9%p=0.045CAPRIE:氯吡格雷对有血管事件高危患者疗效优势进一步加强CAPRIE:氯吡格雷对糖尿病患者疗效优势进一步加强临床事件的预防/年/1,000名患者(与阿司匹林对比)137177215126156177050100150200250全体CAPRIE患者¹糖尿病患者²接受胰岛素治疗的糖尿病患者²事件发生率*/1000患者/年阿司匹林氯吡格雷112138*指心肌梗死,卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生率BhattDLetal.TheAmericanJournalofCardiology2002;90:625-628CAPRIE:氯吡格雷对糖尿病患者疗效*优于阿司匹林*指心肌梗死,卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生率BhattDLetal.TheAmericanJournalofCardiology2002;90:625-628n=3866RRR13.1%p=0.032任何降脂药治疗他汀类治疗多变量分析氯吡格雷RRR20%,p=0.026;Bhattetal.JAmCollCardiol2000;35(SupplA):32612.2%11.9%0%2%4%6%8%10%12%14%16%15.1%14.6%2927氯吡格雷ASACAPRIE:氯吡格雷对高胆固醇血症患者疗效优势进一步加强年事件*发生率(%)临床事件的预防/年/1,000名患者(与阿司匹林对比)*指心肌梗死,卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生