格林巴利综合症的诊断与治疗

格林巴利就诊指南概述吉兰一巴雷综合征(Guillain-BarresyndrolTle，GBS)也称急性炎性晚髓鞘性多发性神经病(acuteinflammatorydenayel.inatingpolyneuropathy，AIDP)，属自身免疫性疾病。临床表现为迅速进展而大多数可恢复的四肢对称性弛缓性瘫痪，可累及颅神经和呼吸肌。脑脊液常有蛋白一细胞分离现象，病前常有非特异性感染或预防接种史等。流行病学资料吉兰--巴雷综合征在全球的年发病率为0.60~4/10万，男性为女性的1.50倍，各年龄阶段均可发病。欧美发病率呈年龄增长性，30岁人群发病率1/1万，75岁人群年发病率高达4/10万。目前我国尚缺乏系统性流行病学资料。病因及发病机制1.前驱感染超过2/3的患者发病前4周内有呼吸道或胃肠道感染症状。曾发现的前驱感染病原体包括空肠弯曲菌、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(CBV)、肺炎支原体(Mp)乙型肝炎病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)等。近年来，国内外均有文献报道发现空肠弯曲菌感染在吉兰--巴雷综合征患者中占相当比例，有空肠弯曲菌感染证据者为15%~91%，特别是以腹泻症状为前驱感染的患者，大多与AMAN亚型相关。空肠弯曲菌为革兰阴性杆菌，属于弯曲菌属，适宜在微氧环境中生长;与其他革兰阴性致病菌相似，其菌体表面亦含有内毒素，化学结构为脂多糖或脂寡糖。与吉兰--巴雷综合征相关的数种空肠弯曲菌亚型所含糖脂成分与人类神经细胞膜上的神经节苷脂具有相同的抗原决定簇，而神经节苷脂与神经功能密切相关。据此推测，由于这种交叉抗原性，机体免疫系统产生的抗体极易攻击自身的外周神经而致病。血清学检测发现，许多吉兰--巴雷综合征患者有较高滴度的抗空肠弯曲菌抗体及抗神经节苷脂GM1、GD1a、GD1b等自身抗体。我们也从吉兰--巴雷综合征患者的血清中分离出空肠弯曲菌并提取其脂多糖，注射给动物后可成功诱发其自身免疫攻击，产生类似吉兰--巴雷综合征患者的外周神经病变。2.分子模拟分子模拟(molecularmimicry)学说认为，外来致病因子由于具有与机体某组织结构相同或相似的抗原决定簇，在刺激机体免疫系统产生抗体后，这种抗体既与外来抗原物质结合又可发生错误识别，与体内具有相同抗原决定簇的自身组织发生免疫反应，从而导致自身组织发生免疫损伤。吉兰--巴雷综合征的发病机制可能即为上述情况发生在周围神经系统(PNS)从而产生针对周围神经纤维的免疫损害。3.宿主因素我们在临床研究和实验研究中均可观察到，同一种空肠弯曲菌菌株感染宿主后(如出现腹泻)并非所有宿主均产生神经系统损害。表明宿主对病原体入侵所产生的免疫反应可能存在个体差异性。目前，已发现数十种疾病与人类白细胞抗原(HLA)多态性相关联，其中大多数为自身免疫性疾病。吉兰--巴雷综合征发病与HLA分型的关系目前尚无明确定论，由于其在不同种族甚至不同地理区域分布不同，以及分型复杂等原因，研究结果亦存在较大差异。4.不同亚型的发病机制(1)AIDP的发病机制：AIDP一直被认为是类似于实验性自身免疫性神经炎(EAN)并由T细胞介导的免疫性疾病。目前认为，不同AIDP患者其免疫发病机制不完全相同。在AIDP病例中没有确定的某个单一抗原，抗神经节苷脂、抗基膜成分和蛋白质均在AIDP病例的发病中占据一定的比例。在发达国家，有l4%~25%的AIDP患者血清中出现抗GM1抗体IgG型，该抗体与持续性运动功能损害和严重的临床表现有关。蛋白抗原对某些AIDP患者的发病可能发挥重要作用。由狂犬病疫苗引起的AIDP和抗髓鞘碱性蛋白(MBP)抗体与T细胞反应有关。血清学研究表明，周围神经髓鞘蛋白22可能与某些AIDP患者的发病有关。(2)轴索性吉兰巴雷综合征的发病机制：轴索性吉兰--巴雷综合征的发病机制比AIDP更容易理解。其关键特征为，由感染性生物体(如空肠弯曲菌)携带的神经节苷脂样抗原发起针对神经节苷脂的自身免疫性攻击。吉兰--巴雷综合征患者血清中的这些抗神经节苷脂抗体大多为多克隆状态，可与相关的神经节苷脂发生广泛性交叉反应。(3)MillerFisher综合征的发病机制：大于85%的MillerFisher综合征患者的血清中可检出GQ1b抗体，出现IgM、IgA和IgG抗GQ1b反应。MillerFisher综合征患者血清中的特异性GQ1b抗体与特定的临床特点有关，即抗GQ1b抗体几乎总是与神经节苷脂GT1a发生交叉反应，约半数MillerFisher综合征患者出现抗神经节苷脂反应，如GD3、GD1b或GT1b。病理AIDP的病理表现类似于实验性自身免疫性神经炎，但目前T细胞介导的机制和作用尚不清楚。GBS轴索亚型：AMAN，AMSAN，发病机制是由于结合免疫复合物(补体和特异性抗体)巨噬细胞共同对轴膜行以免疫攻击，引起运动神经轴突华勒(wallerian)样变性所致。临床表现(一)一般情况1.发病年龄可发生于任何年龄，我国以儿童及青壮年较多。2.发病季节四季散发，我国夏秋季多见。3.发病地区农村多见。4.病前诱因病前1～4周常有感染史，如上呼吸道、胃肠道感染史、疫苗接种史、手术史等。(二)发病形式急性或亚急性起病，多数患者发病2～4周内病情达到高峰。(三)神经系统表现1.运动障碍①运动障碍范围：四肢大致对称性弛缓性无力，多自双下肢开始，逐渐上升，或四肢同时无力，四肢远端常较重。可波及躯干肌，严重患者可累及支配肋间肌及膈肌的神经，导致呼吸肌麻痹。②运动障碍形式：下运动神经元性瘫痪，肌张力减低，腱反射减退或消失，病理反射阴性。早期肌萎缩常不明显，严重患者可出现肌肉萎缩，一般以肢体远端较明显。2.颅神经障碍30%～53%的患者可有颅神经麻痹。成人以双侧面神经麻痹常见，依次为咽喉肌麻痹、眼肌麻痹和舌肌麻痹;儿童以舌咽、迷走神经麻痹常见。展、动眼、舌下、副及三叉神经皆可受累。3.感觉障碍约80%的患者有感觉障碍，可表现为：①主观感觉异常，四肢麻木、肌肉疼痛和蚁走感等。②客观感觉障碍，多表现为肢体远端感觉异常，如手套、袜套样感觉减退或过敏，可有肢体远端深感觉减退。主观感觉异常重于客观检查异常。4.自主神经系统功能障碍2/3的患者可有交感神经及副交感神经功能不全的症状，如心动过速、体位性低血压或血压增高、面部潮红、全身发热、腹部压迫感、出汗异常。括约肌一般不受影响，因卧位和腹肌无力，偶可发生暂时性排尿困难甚至尿潴留。(四)病程与预后一般起病后症状迅速发展，约半数患者2周内达高峰，可在2～3天内使原来健康的人变得卧床不起，甚至需要人工辅助呼吸。通常在症状稳定1～4周后开始恢复。GBS的危险性较高，在条件完备的医院病死率为3%～5%，主要死亡原因是呼吸窘迫综合征、辅助呼吸意外以及感染和心肺功能衰竭。诊断要点(一)临床特点1.病前1～4周有感染史，起病时无发热。2.急性或亚急性起病。3.四肢大致对称性弛缓性瘫痪，腱反射消失或减退。、4.感觉功能多正常或轻度异常。5.可伴有颅神经损害、呼吸肌麻痹、自主神经功能障碍，但括约肌功能多正常。(二)辅助检查1.脑脊液检查典型的脑脊液改变是蛋白一细胞分离现象。半数患者蛋白在起病第l周内可正常，第2周增高，第3周增高最明显。蛋白增高程度不一，通常为1.0～5.0g/L。细胞数一般少于l0个/mm。偶尔可达到50个/mm3，以单核细胞为主。2.电生理检查早期肢体远端的运动神经传导速度可正常，但此时F波的潜伏期已延长，随着病情的发展多数患者的运动神经传导速度明显减慢，常超过60%～70%，波幅可正常。3.心电图部分患者可有窦性心动过速，T波低平甚至倒置。4.其他检查有条件可作血清或脑脊液中抗神经节苷脂抗体、粪便培养空肠弯曲杆菌以及抗空肠弯曲杆菌、巨细胞病毒、E-B病毒等的抗体检查。(三)特殊类型GBS的临床特点及诊断1.急性运动性轴索型神经病(acutemotoraxonalnetlropathy，AMAN)是GBS的一种亚型。特点为儿童多见、夏秋季多见、农村多见，病前常有感染史。主要表现为四肢对称性弛缓性瘫痪，也可累及颅神经和呼吸肌，但多数患者无感觉异常。电生理检查为运动诱发波幅明显降低，F波潜伏期正常或轻度延长，而运动传导速度正常或轻度减慢。病因与空肠弯曲杆菌感染有关。诊断主要依靠临床表现和电生理学诊断。由于轴索损害，大部分患者恢复较慢。2.Miller-Fisher综合征简称Fistler综合征，也是GBS的一种亚型。特点为眼肌麻痹、共济失调、腱反射消失三联症，可伴有面神经麻痹，如伴有肢体肌力减低，也极轻微。可有躯干及肢体感觉异常。脑脊液有蛋白一细胞分离现象。临床病程、电生理学及病理学表现均与GBS相同。3.全自主神经功能不全病前可有感染史，特点为急性或亚急性起病，四肢无汗，皮肤干燥，体位性低血压，便秘，瞳孔不等大，瞳孔反射消失，唾液、泪液分泌障碍，阳痿，元张力性膀胱，心率固定等。脑脊液可有蛋白一细胞分离现象。本病预后良好，经过一段时间治疗后可完全恢复或基本恢复。4.慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)CIDP和GBS的临床表现有很多相同之处，病程逐步进展超过8周。CIDP病前多有非特异性病毒感染，脑脊液也出现蛋白一细胞分离现象;发病缓慢，呈慢性进行性或复发发作病程，神经干粗大和对皮质类固醇激素治疗反应良好是其特点。(四)鉴别诊断1.急性脊髓灰质炎也为急性肢体弛缓性瘫痪，但起病时常有发热，肌肉瘫痪多为节段性，瘫痪肢体多明显不对称，无感觉障碍，肌萎缩出现较早。患者常未服或未正规服用脊髓灰质炎疫苗。脑脊液蛋白及细胞数均增多，肌电图呈失神经支配现象，而运动神经传导速度可正常，或有波幅减低。2.重症肌无力全身型可表现为四肢对称性弛缓性瘫痪，但一般起病较慢，症状有波动，晨轻暮重，疲劳试验及新斯的明试验阳性，脑脊液正常。重复电刺激波幅下降15%以上。乙酰胆碱受体抗体阳性。3.低钾型周期性瘫痪发作时肢体对称性弛缓性瘫痪，既往有类似发作史，病前常有过饱、过劳、饮酒史。多无感觉障碍及颅神经损害，脑脊液正常，发作时多有血钾水平降低及心电图呈低钾样改变，补钾后症状迅速缓解。4.急性脊髓炎高位脊髓炎可有四肢瘫痪，脊髓休克期肌张力呈弛缓性，有感觉障碍平面和大小便功能障碍。随着时间的推移，病变水平以下肌张力逐渐增高，腱反射亢进，病理反射阳性，也可出现脊髓总体反射。脑脊液细胞数、蛋白正常或轻度增高。5.其他疾病如肉毒中毒、白喉、卟啉症、艾滋病、糖尿病、酒精中毒和基底动脉梗死等所致的肌肉瘫痪和周围神经病，以及外源性毒性物质中毒特别是药物如海洛因、化学物质如正己烷、砷、铊，以及长期肠道外营养患者的低磷血症诱发的GBS样综合征等。治疗方案及原则GBS的治疗关键是强化护理及并发症的预防和处理。(一)一般治疗1、保持呼吸道通畅和维持呼吸功能GBS的主要危险是呼吸肌麻痹，需要保持呼吸道通畅。当有呼吸肌麻痹和吸氧困难时，应尽早行气管切开和人工辅助呼吸。呼吸肌麻痹的抢救是增加治愈率、减少病死率的关键。2、鼻饲饮食舌咽、迷走神经麻痹患者因有延髓麻痹，宜及早应用细的鼻饲管，以免食物误人气管而至窒息或肺部感染，如病情允许，进食时和进食后30分钟宜取坐位或半坐位，喂食后用温开水把鼻饲管冲洗干净。(二)免疫治疗1、血浆交换疗法(PE)PE能使症状较重的患者在4w内恢复，使症状较轻的患者在2w内恢复。因此建议PE在起病4w内使用，最好能在起病2w内使用。目前血浆置换没有明确的最佳用量，在北美洲使用方法为7～10d内以总量200～250ml/kg进行置换，在国内，有专家认为每次交换血浆量按40m1/kg或1～1.5倍血浆容量计算，血容量恢复主要依靠5%人血白蛋白。轻度、中度和重度患者每周应分别做2、4次和6次。主要禁忌证是严重感染、心律失常、心功能不全和凝血功能异常。血浆置换的治疗机制主要是清除患者血循环中的致病性自身抗体，2次PE即可显著降低血浆中的免疫球蛋白包括神经节苷脂抗体水平。PE包括单重PE,双重过滤PE(doublefiltrationplasmapheresis,DFPP)和免疫吸附PE(immunoadsor