四环素类及氯霉素类抗生素

1第四十二章四环素类及氯霉素类抗生素2四环素类【基本结构】1.氢化骈四苯（四个环）2.不同品种为环上5、6、7位上取代基团不同。3.均是化学两性物质，可与酸、碱成盐，但在碱性水溶液易降解，在酸性水溶液稳定，一般以盐酸盐应用于临床。【分类】天然：四环素，土霉素，金霉素，地美环素半合成：多西环素，米诺环素，美他环素半合成四环素抗菌活性高于天然四环素类，耐药菌株少，不良反应轻。四环素类4【抗菌机制】1.抑制蛋白质合成----与核糖体30s亚基A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制肽链延长及蛋白质合成。2.细胞膜通透性增加----生命物质外漏为速效抑菌药，高浓度有杀菌作用。四环素类5【抗菌谱及应用】1.抗菌特点快速抑菌药极高浓度具有杀菌作用。2.四体（首选）立克次体：斑疹伤寒、恙虫病衣原体：鹦鹉热,衣原体肺炎,非淋菌性尿道炎,子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼病。支原体：支原体肺炎、盆腔炎螺旋体：回归热（多西环素首选）四环素类6【抗菌谱及应用】3.还可作为下述疾病的首选药。●幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡；●肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿、牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎；●鼠疫、布鲁菌病、霍乱。*四环素已不再作为本类药物的首选药，首选多西环素。四环素类7代表药物-四环素【抗菌特点】对G+的抑制作用强于G-菌，不如青霉素类和头孢菌素类；对G-菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。【临床应用】由于耐药性以及不良反应，四环素一般不做首选药。8【药动学】吸收：食物减少其吸收，酸性药物促进其吸收；碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低四环素的溶解度，减少其吸收；与Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金属阳离子易发生络合而妨碍其吸收。空腹。分布：广泛，肝、脾、肾等组织分布高，易沉积在骨骼，牙齿及釉质，不易透过血脑屏障，仅米诺环素和多西环素可渗透到脑脊液。代谢、排泄：20%～55%由肾脏排泄，用于泌尿系统感染，碱化尿液增加药物排泄。代表药物-四环素9四环素【不良反应】1.胃肠道反应刺激所致，恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻（但减少吸收）2.二重感染敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。真菌感染：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道,肠炎,阴道,尿路感染等.假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、剧烈腹泻、休克、可致死。处理：a.停药b.改用其他抗菌药真菌：制霉菌素、两性霉素B难辨梭菌性肠炎：万古、甲硝唑103.对骨、牙生长的影响—牙齿黄染四环素与新形成的骨、牙组织中沉积的钙结合（四环素-磷酸钙复合物），造成牙齿黄染、龋齿或发育不全，抑制婴儿骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。四环素114.肝、肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇5.过敏反应药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎6.维生素缺乏制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血等四环素12多西环素抗菌谱、作用机制与四环素相似，但作用较四环素强。由于该药具有速效、强效、长效的优点，所以目前临床上最为常用，特别适合肾外感染伴肾衰者以及胆道系统感染。13米诺环素1.抗菌作用在该类药中最强，生物利用度高，t1/2为14-18h。2.对四环素或青霉素的耐药菌仍敏感。3.抗菌谱与四环素相似。主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病，以及上述耐药菌引起的感染。14氯霉素[机制]与细菌核蛋白体50s亚基上的肽酰转移酶结合，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻。致命性不良反应：抑制骨髓造血功能【药理作用】广谱，对G+、G-菌均有抑制作用，高浓度也有杀菌作用。作用特点：对G-菌作用较强，尤其对流感杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌作用强，对立克次体属、支原体、螺旋体、沙眼衣原体有效。氯霉素16氯霉素【药动学】吸收：口服吸收迅速、完全。分布：全身组织和体液，易通过胎盘、血脑屏障和眼屏障，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活。当肝功能降低时，可蓄积中毒，为肝药酶抑制剂。排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。17【临床应用】1.耐药菌诱发的严重感染：如无法使用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染，且病情严重，危机生命；2.伤寒：不首选，被喹诺酮类和第三代头孢类取代由于氯霉素成本低廉，某些国家和地区仍用于伤寒；氯霉素18【临床应用】3.立克次体感染：立克次体重度感染的孕妇、8岁以下儿童、四环素类药物过敏者可选用；4.其他与其他抗菌药联合使用，治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染。也可作为眼科的局部用药。氯霉素19【不良反应】本品毒性大，严格控制使用1.抑制骨髓造血机能(1)可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红C），与剂量和疗程有关；(2)再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。可能为变态反应。死亡率可达50%氯霉素202.灰婴综合征新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，血压下降，皮肤苍白。出现症状后约40%患者在2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。3.二重感染4.过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿。5.神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）氯霉素小结重点掌握：四环素类药物的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用；四环素的体内过程、不良反应；氯霉素的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用及不良反应。